編輯推薦：以前認為射血分數保留的心力衰竭基本上是不可治療的。據研究人員在《科學轉化醫學》雜誌上報道，由Michael Gotthardt教授領導的一個MDC團隊在合成核酸的幫助下首次成功地改善了心臟功能。
Victor Badillo Lisakowski(左)和Michael Radke博士(右)。螢幕顯示小鼠心臟超聲檢查，分別為有治療和沒治療。
心力衰竭患者通常呼吸短促，很快就會感到疲勞。他們經常出現水腫、心悸和頭暈。這種情況可能由高血壓、糖尿病和腎臟疾病共同引發，也可能由心臟病或感染等急性事件引發。隨著人們年齡的增長，不良因素的數量增加，所以心力衰竭主要影響老年人，尤其是女性。
雖然症狀相似，但有各種各樣的原因。其中一種情況是心臟的泵血功能受損。然而，這可以透過廣泛使用的藥物加以改善。還有一種情況是，心臟以足夠的力量泵血，但由於心室壁增厚或僵硬，心臟的腔室(心室)無法正常填充。目前還沒有有效地治療這種型別的心力衰竭的方法。
在最新研究中，研究人員開發出一種治療性的藥劑來改善與射血分數保留型心衰 相關的治療。相關研究成果公佈在《科學轉化醫學》期刊上。
巨型肌連蛋白影響心臟彈性
心臟的結構依賴於一種叫做肌連蛋白的有彈性的巨大蛋白質。它是由具有不同彈性的心肌細胞的不同變體或異構體產生的。在嬰兒體內非常有彈性的肌動蛋白占主導地位，但稍後當生長和重塑完成時，會產生更硬的肌動蛋白異構體以提高泵血效率。在射血分數保留型心衰發生時，心臟壁增厚、結締組織夾層和肌連蛋白絲硬化可能導致心室充盈受損。
成年人的心肌細胞實際上無法自我更新。然而，心肌持續的泵血活動對肌連蛋白造成了如此嚴重的壓力，以致於壞死的蛋白質必須每三到四天被分解和替換一次。“肌連蛋白的機械特性很難調整，”Gotthardt說：“但我們現在可以干預蛋白質合成的過程，那就是選擇性剪接。”可變剪接是大自然設計的一種巧妙的方法，它可以在一個基因的基礎上創造出多種相似的蛋白質——包括不同形式的肌連蛋白。這個過程是由剪接因素控制的。Gotthardt解釋：“其中一種主要調控因子RBM20是我們可以從治療上解決的合適靶點。”
反義寡核苷酸使RBM20失活
RBM20決定心臟腔的彈性、收縮和電特性。在對小鼠的初步實驗中，它確實是決定性的因素，如果發生一個缺失，它只能產生正常小鼠一半的RBM20:在缺陷小鼠中，有向更有彈性的肌動蛋白亞型的轉變。與Ionis研究人員一起，科學家們現在開始尋找影響RBM20的方法。“我們很驚訝這是如此容易做到的，”也就是用反義寡核苷酸(ASOs)。這些合成的單鏈短鏈核酸特異性地與互補RNA序列結合，從而阻斷其合成。
該研究的主要作者之一Michael Radke博士首先成功地在心臟壁較硬的小鼠身上測試了ASO。他的同事Victor Badillo Lisakowski隨後將從人類幹細胞中提取的心肌細胞培育成人造心臟組織。當遇到阻力時，這些微小的3D結構可以被刺激收縮和放鬆，使它們能夠模仿心臟的泵血動作。這個人造心臟組織也顯示了治療的效果：研究人員能夠證明ASO分子確實能穿透細胞並引發所需的反應。“這些人工心臟組織的測試是一個重要的步驟，因為肌動蛋白的主要序列在小鼠和人類中是不相同的，”Radke說。
每週注射嗎?
反義寡核苷酸第一次被成功地用於治療心臟病的選擇性剪接。研究人員能夠穩定這種敏感分子，使其到達小鼠模型中的橫紋肌，而不是在血液、肝臟或腎臟中降解。大部分進入心臟，一些進入骨骼肌。“然而，在小鼠模型中，我們觀察到，如果骨骼肌中形成的彈性肌聯蛋白數量增加，它沒有破壞性影響，”Radke強調。
心力衰竭是一種需要長期治療的慢性病。“因此，我們對小鼠進行了較長時間的治療，並能夠看到持久的治療效果，”Gotthardt說：這種治療方法仍然需要一些工作，“而且不用每週注射一次，這是許多患者已經熟悉了胰島素或肝素的治療方法，新治療可以採用口服。”
來源：Science Translational Medicine
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