來了，瑞基奧侖賽注射液正式獲批！
2021年9月3日，首個一類新藥CAR-T產品（商品名倍諾達）瑞基奧侖賽注射液獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於治療經過二線或以上全身性治療後成人患者的復發或難治性（R/R）大B細胞淋巴瘤（LBCL），瑞基奧侖賽注射液也成為全球第六個獲批的CAR-T產品。
2018年，瑞基奧侖賽注射液獲得中國首個以CD19為靶點的臨床研究批件並獲得國家重大新藥創制專項的支援，於2020年6月新藥上市申請獲得NMPA的受理，並於2020年9月被授予新藥申請優先審評資格，於今日終於正式落定，為我國R/R LBCL患者帶來無限希望。
值得一提的是，瑞基奧侖賽注射液與我國另一CAR-T產品有所不同——有別於直接從國外引進，瑞基奧侖賽注射液基於美國巨諾公司的JCAR017進行最佳化開發的一款全新的產品，在中國是按照一類新藥流程和標準通過了藥品審查和專家審查。一類新藥的研發具有長時間、多階段、高投入性和高風險性，尤其是CAR-T細胞治療對個體化的要求非常嚴格，對其流程、質量控制和安全性要求就非常高。
瑞基奧侖賽注射液以非常快的速度透過國家的稽核，並最終獲批上市，可能得益於特殊的研發背景以及其卓越的註冊臨床研究資料。從其公開的資料我們看到，瑞基奧侖賽注射液的客觀緩解（ORR）率達76%，臨床完全緩解（CCR）率達52%，中位緩解持續時間達8.0個月，一年總生存（OS）率超70%，在短期以及長期療效上都交出了優異的答卷，最重要的是其安全性資料卓越——3級及以上細胞因子風暴（CRS）和神經毒性（NT）發生率僅為5.1%和3.4%，從而使監管者、臨床專家對其更有信心。
獲批截圖
立足循證，療效、安全性雙重保障
進入R/R狀態是所有淋巴瘤患者都不願面對的岔路口和困境——隨著疾病的進展，缺乏有效治療手段，死亡風險不斷增加。而在以前，R/R LBCL三線及以上的傳統治療方案，治療效果一般，患者的CR率和生存率都不樂觀，如何為患者搏得一線生機、延長生存期是擺在所有研究者和臨床醫生面前的現實難題。
此次獲批基於的RELIANCE研究是目前中國最大規模的CAR-T治療R/R B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的註冊臨床研究，評估了CD19 CAR-T細胞即瑞基奧侖賽注射液在既往接受多線（≥2線）治療的中國成人R/R LBCL患者中的臨床療效和安全性。
2020年美國血液學會（ASH）年會公佈的資料顯示：患者在6個月時最佳ORR高達75.9%，最佳CRR高達51.7%。患者首次達到完全緩解（CR）的中位時間僅為0.95個月，彰顯出瑞基奧侖賽注射液迅速緩解的“硬實力”。從長期療效資料來看，1年OS率達77%；中位無進展生存（PFS）和緩解持續時間（DOR）分別為7.0個月（95%CI，5.5-NA）和8.0個月（95%CI，5.09-NA），意味著瑞基奧侖賽注射液能夠產生快速而持久的緩解[1]。
圖2 RELIANCE研究ORR、CRR結果
細胞因子風暴（CRS）和神經系統毒性（NT）在CAR-T治療誕生之初即為備受臨床醫生關注的安全性問題，嚴密監測、規範管理是“守”住患者生命安全的重要保障。在RELIANCE研究中3級及以上CRS和NT發生率分別為5.1%和3.4%，未發生藥物相關性死亡事件，意味著瑞基奧侖賽注射液能為R/R LBCL患者帶來療效與安全性的雙贏。
結構最佳化，中國產品、國際品質
瑞基奧侖賽注射液是在美國JUNO公司JCAR017工藝平臺基礎上，自主研發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞產品。瑞基奧侖賽注射液使用4-1BB作為共刺激域。在一些體內外研究中，4-1BB共刺激域顯示出了更好的安全性和有效性，相較於CD28共刺激域，基於4-1BB共刺激域的CAR-T細胞在體內續存時間更長[2,3]。
此外，瑞基奧侖賽注射液採用T細胞純化、凍存、慢病毒載體、動態擴增等先進且成熟的生產工藝和技術，確保工藝的穩健性和生產成功率；面對自體細胞產品生產的挑戰，瑞基奧侖賽注射液採用全程自動化、封閉的生產工藝，且在整體化的工藝和質量控制策略方面，保證了產品生產的可控性和質量的一致性，實現規模化生產，更值得一提的是瑞基奧侖賽臨床生產成功率高達99%。
結合RELIANCE研究的資料，瑞基奧侖賽注射液作為中國產品，展現出了與在美國和歐盟獲批的其他特異性CD19 CAR-T細胞產品相比類似的緩解率。同時，瑞基奧侖賽注射液的品質同樣進行了提升——結構最佳化設計使得CAR-T細胞在患者體內擴增留存的時間更長，高質量製備、單次輸注保障了患者的用藥便利。
解決痛點，四大特質造福更多中國患者
對於中國R/R LBCL患者，瑞基奧侖賽注射液的獲批可謂帶來了全新的藥物治療選擇，為國內淋巴瘤患者帶來更多的機會和曙光，同時也是中國創新藥取得里程碑式突破的範例。瑞基奧侖賽注射液的藥物特點有望為國內患者打造全新的抗癌“利刃”：
- “量身定製”，打造“屬於”國人的CAR-T產品：瑞基奧侖賽注射液雖以美國JUNO公司JCAR017工藝平臺為基礎，但進行了結構最佳化；上市研究RELIANCE也為目前中國最大規模的CAR-T產品研究。
- “攻堅克難”，為R/R LBCL患者帶來新治療選擇：R/R LBCL終迎三線及以上標準療法，瑞基奧侖賽注射液或能成為守住R/R LBCL繼續進展的最後關口。
- “穩控長效”，快速緩解持續獲益：瑞基奧侖賽注射液使得R/R LBCL首次達到CR的中位時間不到一個月，並且1年OS率超過70%，打破了R/R LBCL生存時間短的“禁錮”。
- “輕鬆治療”，安全性佳：瑞基奧侖賽注射液3級及以上CRS和NT發生率分別為5.1%和3.4%，未發生藥物相關性死亡事件。
除了LBCL外，瑞基奧侖賽注射液還計劃用於治療多種其他血液腫瘤，包括濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）等，期待更多臨床研究的開展，更多臨床資料的公佈，希望瑞基奧侖賽注射液這一中國自主創新的CD19 CAR-T細胞產品能在更多血液腫瘤中“開花結果”。時值“十四五”規劃開局之年，瑞基奧侖賽注射液的獲批也將助力提升淋巴瘤診療水平，成為中國淋巴瘤患者生存困境破局之“鑰”，加快推進“健康中國2030”建設！
*僅供醫學專業人士閱讀參考
參考資料
[1]Zhu J,et al.Clinical Response of CD19 CAR-T Cells(relmacabtagene autoleucel,relma-cel)in Adults with Heavily-Pre-Treated Relapsed/Refractory（r/r）Large B-Cell Lymphoma in China.ASH 2020.Abstracts 1186.
[2]Kawalekar OU,et al.Immunity.2016;44(2):380-390.
[3]Long AH,et al.Nat Med.2015;21(5):581-590.
