2021年9月9日，復旦大學代謝分子醫學教育部重點實驗室、基礎醫學院生物化學與分子生物學系湯其群教授課題組在Hepatology雜誌上線上發表題為 Hepatic Small Ubiquitin-Related Modifier (SUMO)–Specific Protease 2 Controls Systemic Metabolism Through SUMOylation-Dependent Regulation of Liver–Adipose Tissue Crosstalk 的研究論文。該研究揭示了肝臟SENP2蛋白透過調節肝臟-脂肪組織器官間對話調控機體代謝平衡的分子機制。
小泛素樣修飾蛋白（small ubiquitin-related modifier, SUMO）是與泛素相似的一種小肽，可以與靶蛋白結合並對靶蛋白進行修飾。SUMO化修飾可調控蛋白轉錄活性，穩定性，及亞細胞定位，從而調節多種細胞程序，包括DNA損傷修復，訊號通路轉導及細胞命運決定等。SUMO化修飾是一個動態可逆過程，SENP2是SUMO特異蛋白酶家族的重要成員，催化靶蛋白髮生去SUMO化反應。本研究發現肝臟SENP2蛋白在肥胖及非酒精性脂肪肝發生過程中表達上調。利用Alb-Cre構建SENP2肝臟特異性敲除小鼠模型，發現敲除鼠能夠抵禦高脂飲食誘導的肥胖和非酒精性脂肪肝的發生。此外，肝臟SENP2敲除小鼠的產熱脂肪活性及能量消耗水平顯著增強。肝臟及脂肪組織的代謝改善提示SENP2可能參與調控肝臟-脂肪組織器官間對話。機制研究發現，SENP2催化關鍵轉錄因子PPARα的去SUMO化修飾，降低PPARα的蛋白質穩定性，下調肝臟分泌因子FGF21蛋白的表達。SENP2透過PPARα-FGF21軸一方面調節肝臟脂質代謝，另一方面參與產熱脂肪活化調控，最終影響整體代謝穩態。本研究闡明肝臟SENP2調控肥胖及非酒精性脂肪肝的功能，為治療肥胖等代謝性疾病提供新的思路。
復旦大學基礎醫學院青年副研究員劉洋，博士研究生竇馨為本論文的共同第一作者，湯其群教授為通訊作者。課題研究過程中得到上海交通大學程金科教授的大力支援。
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