又到了一年一度諾貝爾獎頒獎的時刻。
如果要談到中國醫生對世界醫學發展做出的原創性成果，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的張亭棟及其領導的實驗小組所創造的三氧化二砷治療急性M3型白血病，可以說是不能被繞過的一座豐碑，憑藉這項突出的貢獻，張亭棟教授被譽為“最接近諾貝爾獎”的中國醫學家之一。
一、令人聞風喪膽的白血病
1、白血病的定義及發現簡史
白血病，是一類造血幹祖細胞的惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，並浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。臨床可見不同程度的貧血、出血、感染髮熱以及肝、脾、淋巴結腫大和骨骼疼痛[1]。
歷史上人類對白血病最早的認識是在1827年。法國醫生Velpeau他描述了一位奇怪的病人，它是一位63歲的花匠，他不僅是個酒鬼還是個縱慾過度的色鬼，這名患者因為腹脹、發燒、乏力，住院不久後就病逝了。起初，醫生們認為這名花匠是死於梅毒，但隨後的屍檢很快推翻了醫生們的結論。在屍檢的過程中，醫生們發現這名患者的肝脾有明顯腫大，血液特別粘稠。他的血液靜置之後表面覆蓋著一層類似於膿液的白色薄膜。其實用現代醫學的眼光來看，這名花匠得的病，就是白血病，而且症狀很符合慢性粒細胞白血病，這可能是西方醫學史上最早關於白血病病例的記載了[2]。
時間來到1845年，年僅24歲的德國病理醫生Rudolf Virchow在顯微鏡下對此類病人的血液進行了細緻地觀察，發現該患者血液成分中有很多無色或白色的小球體，實際上就是白細胞。他當時稱該病為“white blood”即“白血”。
1847年，Virchow正式提出了“白血病”這個名稱，德文是weisses blut，希臘文譯為leukemia，意思是“白色的血液之病“。
白血病患者未成熟的血細胞明顯增多
Virchow隨後進行了一系列研究，根據患者的臨床表現，他提出，白血病至少可以分為兩種，一種是以脾腫大為特點，另一種則主要表現為淋巴腫大，並於1856年提出了將白血病分為脾型和淋巴型兩種型別。在後續的研究中，Virchow出了白血病的直接原因就是白細胞數量在造血過程中的無限制地增加，後來Virchow成為了德國著名的病理學家、細胞病理學創始人[3][4]。
2、白血病的分類
根據白血病細胞的分化程度及自然病程，白血病可以分為急性白血病和慢性白血病。急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發展迅速，病程數月。慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發展緩慢，病程數年。
對於急性白血病，目前根據法英美（FAB）分型可分為急性淋巴細胞性白血病和急性粒細胞型白血病。急性粒細胞白血病又可根據細胞形態及組織化學染色進一步分為M1-M7共7個種類[5]。
急性早幼粒細胞白血病 （M3型）曾經是各型白血病中最兇險的一型。因其可導致的凝血功能異常和纖溶亢進，患者常伴有彌散性血管內凝血 (DIC) ，可以導致面板出現瘀斑，嚴重者可發生腦等重要器官出血而迅速死亡。
傳統的化療方案如阿糖胞苷、蒽環類抗生素急性早幼粒細胞白血病療效不佳，這是因為上述化療藥物針對性差，副作用多，在破壞白血病細胞的同時，還可以殺傷多種正常細胞。
血液病學專家和藥學專家迫切地感覺到，必須要儘快找到一種有效的治療藥物，改變對急性早幼粒細胞白血病的治療現狀[6]。
二、源於民間偏方的艱難探索
張亭棟，1932年出生於河北省吳橋縣。1950年畢業於哈爾濱醫科大學。1960-1963年參加黑龍江中醫學院“西學中班”系統學習中醫藥學，獲衛生部頒發的第一名獎狀。張亭棟在西學中班結業後，在哈醫大附屬第一醫院中醫科工作了5年，後又在遼寧中醫學院和瀋陽醫學院共同舉辦的中西醫結合研究班深造了2年。在此期間，他在瀋陽醫學院著名血液病專家袁毓賢老師的教導下較全面地掌握了血液病診斷和治療的相關知識，樹立了為中西醫結合血液病研究奮鬥一生的決心[7]。
年輕的張亭棟在研究白血病
20世紀60年代中期至70年代中期, 國家出臺了一系列“送醫下鄉”的政策。其目的是透過強制性的大城市優勢醫療資源下沉，改善農村醫療條件。其措施主要是從城市醫院派遣“流動醫療隊”到鄉村服務, 醫療隊走訪多個村莊，醫療隊成員定期輪換。在這一政策實施的過程中，國家有意識地強調中國傳統醫藥在疾病的預防和治療中的特殊作用，因此在這段時間內，全國各地湧現了許多”效廉簡驗“的中藥方劑。
60年代的送醫下鄉運動
張亭棟率領的中西醫結合的醫療隊伍也義不容辭地參與到了這場轟轟烈烈的“送醫下鄉”的運動中來。20世紀70年代，黑龍江省衛生廳委託哈爾濱醫科大學附屬第一醫院中醫科主任張亭棟帶領藥劑師韓太雲等到大慶市林甸縣民主公社調查當地一個號稱能治療癌症的驗方。
原始的驗方由砒霜、輕粉、蟾酥三味藥物組成，來自當地的一位鄉村老中醫。這位中醫師將上述藥物配製成“藥捻子”，放入淋巴結核患者潰爛的淋巴結中，一部分患者的潰瘍竟然奇蹟般地癒合了。這位老中醫還把上述藥物製成水劑，外用治療面板癌，也取得了不錯的效果。
張亭棟在當地調查時，其中一個癌症患者認出了張亭棟團隊中的一名醫生，當時哈爾濱的醫生診斷其患有食管癌，由於腫瘤的體積很大，造成了食道的梗阻，已經喪失了手術時機。後來該患者抱著“死馬當活馬醫”的心態，嘗試了這位老中醫的偏方，沒想到喝了幾副藥水後，腫瘤的體積居然縮小了，梗阻的食道也有所暢通，已經能夠吃飯了。
張亭棟向這位老中醫詢問這張方子治療癌症的機理，老中醫只解釋道“以毒攻毒”，這顯然不能說服張亭棟。於是，他便將這張方子帶回了哈爾濱進行進一步的研究[8]。
1972 年後, 張亭棟與韓太雲等同事將研究集中於白血病。
砷劑入藥具有悠久的歷史。曾長期為中外醫生所使用。多種傳統中藥配方中含有砷, 但中藥的複方製劑通常含多種化學分子，能具體針對的疾病種類也很不清晰。在西方，有的醫學家也曾利用含砷的溶液治療白血病，但效果並不理想[9]。
張亭棟和同事們首先對驗方里的多種成分進行了詳細研究。透過動物實驗，他們發現氯化低汞（輕粉的主要成分）和蟾酥的治療效果輕微，卻導致了諸如腎功能損害和血壓升高的副作用，而三氧化二砷則是發揮主要治療作用的藥物。因此他們將亞砷酸作為藥物的主要成分，去除了蟾酥，僅保留了少量的氯化低汞。經過充分的動物實驗後，張亭棟等認為此藥物可能對白血病有較好的治療效果，而接下來的臨床試驗則為白血病的治療領域帶來了重大的革新。
當時張亭棟和同事們要把三氧化二砷這樣一種有劇毒的藥物應用於人體，病房裡很多白血病的患者還不能接受。最初，是病房裡住院的解放軍同志主動要求試藥，這樣關於三氧化二砷治療白血病的臨床試驗才逐步開展起來。
1973 年張亭棟等發表了第一篇應用以三氧化二砷為主要成分的“癌靈注射液”治療白血病患者的臨床觀察研究，這是最早的應用三氧化二砷治療白血病的文獻。這篇文獻中詳細介紹了該藥的組成和使用方法，記載了癌靈注射液中僅包含 “ 三氧化二砷 、輕粉 ( 氯化低汞) 、注射用氯化鈉、注射用水”4種成分，這已經不是複雜的複方。文中詳細描述了治療的過程：
本組病例在應用瘤靈注射液治療過程中 , 除一般支援療法外 , 全部未用抗白血病藥物。 4 例每日肌注癌靈注射液2次，每次1支 ; 2例靜脈摘注 (5-10%葡萄糖500ml，加癌靈注射液 2 支) , 每日一次 。 10天為一療程 。 每療程結束後停藥3-5 天 , 經尿常 規 、 肝功能及心電 圖檢查無 變化者再進行第二個療程。6例中應用癌靈注射液最多者為十二個療程，最少者為五個療程。
研究者評價了患者用藥前後臨床表現及外周血細胞學的變化，6例患者白細胞總數及幼稚粒細胞均有不同程度下降，取得了初步的效果[10]。
1979年張亭棟等再次發表論文，總結了治療急性粒細胞型白血病55例的效果，患者骨髓象、外周血象、臨床表現都有不同程度的好轉，總緩解率為70% ，其中有12例達到完全緩解。文中提出， “本療法對白血病細胞似有選擇性的破壞作用，並且對白細胞數較少的病例也可使用，對骨髓全無抑制作用。“
三氧化二砷的這種特性，正是多年來醫學和藥學專家所苦苦追尋的能夠靶向特異性殺傷白血病細胞的藥物。文中進一步提到 “在急粒中較敏感的是早幼粒型”[11]。
行到此處，張亭棟和同事們距離真理只有一步之遙了。
1995和1996年, 與張亭棟同一醫院血液內科的張鵬等發表了兩篇論文, 證明沒有輕粉（氯化低汞）參與的情況下, 僅用三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病也完全有療效。他們從1992年至1995 年單用三氧化二砷治療了 130 急性早幼粒細胞白血病患者, 初發患者的完全緩解率可達73%, 復發再治病人的完全緩解率可達52%[12][13]。
至此，三氧化二砷作為治療急性早幼粒細胞白血病的特效藥物的地位得以確立。
三、三氧化二砷治療白血病機制以及減毒手段的研究
知其然還不行，要說服國內外挑剔的學者，還得知其所以然。究竟三氧化二砷是透過什麼機制來治療白血病，張亭棟和同事們進行了深入的探索。
在動物實驗中，張亭棟及其同事們發現，三氧化二砷注射液作用機制是：1）誘導早幼粒細胞不斷分化成熟，即促使白血病細胞分化成為成熟的血細胞（改邪歸正），這是其主要的作用；2）其次，對粒細胞系統，尤其是幼稚階段的粒細胞可能有誘發其凋亡（程式性死亡）的作用[14][15]。
因為當時張亭棟的科室尚不具備分子水平的研究條件，在90年代中期，張亭棟受上海交通大學王振義的邀請，與上海血液學研究所合作，開展三氧化二砷治療M3型白血病分子機制的研究[16]。
王振義及其學生陳竺帶領團隊在三氧化二砷治療M3型白血病細胞和分子生物學方面進行了大量研究。
研究發現砷劑在較高劑量時誘導急性早幼粒細胞白血病細胞凋亡，而在較低劑量但較長時程作用下則誘導其分化，為砷劑作為治療急性早幼粒細胞白血病的有效藥物提供了分子細胞藥理學和臨床藥效學的證據。
血液內科的頂級期刊Blood雜誌於1996 年 8 月 1 日刊登了陳竺、張亭棟等有關砷劑治療急性早幼粒細胞白血病作用機制的封面文章[17]。
由於三氧化二砷具有較強的毒性，在臨床應用的過程中，不少患者出現了慢性砷中毒的臨床表現，其中對心臟的損傷尤其嚴重。
因此，哈爾濱醫科大學藥理學教研室組織了實驗攻關，最終闡明瞭三氧化二砷引發心臟毒性的分子機制，而哈醫大一院血液內科則根據上述研究結果創立了 “亞砷酸持續緩慢靜脈輸注法”。透過對患者進行臨床觀察和隨訪，證實了亞砷酸持續緩慢靜脈輸注法的優勢。該方法基本解決了砷劑治療急性早幼粒細胞性白血病中的高白細胞血癥和心臟毒性等臨床醫學中的疑難問題[18][19]。
至此，三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病在“理、法、方、藥”各方面都得到了極大的完善，成為了治療急性早幼粒細胞白血病的標準療法，並寫入國內外指南。
四、遲來的榮譽
由於十年浩劫期間論文寫作不及時、發表不規範，缺少英文論著，這使得張亭棟及其同事們的工作未能得到西方學術界廣泛地認可，這也可能與他工作地點較為偏遠，缺乏國際交流的有利條件有關。
伴隨著改革開放，中國各高校與西方學術界的交流不斷深入，尤其伴隨著張亭棟團隊與王振義團隊合作的一系列高質量論文的發表，張亭棟及其同事的開創性工作才逐步為人所知。
1996年12月，“全美血液學大會”在美國奧蘭多城召開，張亭棟和時任上海血液學研究所所長的陳竺受邀參加。陳竺院士代表課題組宣讀了《三氧化二砷誘導早幼粒細胞白血病細胞凋亡及其分子機制的初步研究》，引起與會專家、學者的空前關注和極大興趣。當陳竺向與會專家介紹到砷劑的發明者張亭棟也來到了會場時，整個會場轟動了，響起了一片掌聲與歡騰聲！中國學者用砷劑治療白血病的成功，博得了世界血液學界的公認，張亭棟被與會代表稱為“東方科學之星”、他的研究被稱為“震驚世界的研究”[20][21]。
在隨後的日子裡，張亭棟的團隊相繼獲得了國家中醫藥管理局科技進步二等獎、國家自然科學二等獎、美國杜邦科學技術創新獎、中國專利優秀獎、未來科學大獎等獎項[22]。
張亭棟已經年近90，作為一個紮根在黑土地的“土郎中”，他從來沒有想過自己的工作會產生這麼大的影響，這些遲來的榮譽，並沒有在他內心深處激起太大的波瀾，他平靜地說：
“國家沒讓我花一分錢培養了我，我只有用工作來回報，一輩子能治好一個病，就不算虛度。”
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