09 月 21 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：新冠肺炎，腸屏障功能，結腸炎，神經退行性疾病，紫檀芪，益生菌，昆蟲，穀子麵粉，蠕蟲。

寄生蟲療法治腸炎？腸道菌群是關鍵

Microbiome——[14.65]

① 抗生素處理可破壞感染長膜殼絛蟲（Hd）對小鼠結腸炎的抑制效果，無菌（GF）小鼠感染Hd時無顯著的抗結腸炎作用；② 將感染Hd的小鼠腸道菌群移植給GF小鼠，可抑制DNBS誘導的GF小鼠結腸炎；③ 感染Hd的小鼠的糞便無菌濾液可緩解小鼠結腸炎，可能與糞便中升高的乙酸鹽和丁酸鹽有關；④ 遊離脂肪酸受體2（ffar2）缺失以及用抗IL-10抗體處理，可破壞感染Hd對小鼠結腸炎的抵抗作用；⑤ IL-10和丁酸鹽可誘導對方受體或轉運體表達從而相互調節。

【主編評語】

寄生蟲感染會引起宿主菌群組成的變化，其結果之一就是腸腔代謝組的改變。最新發表在Microbiome的研究揭示了感染長膜殼絛蟲的小鼠中IL-10和丁酸之間的前饋訊號環路。該研究證實了微生物組是寄生蟲治療結腸炎的關鍵組成部分。（@CeceH）

【原文資訊】

Cooperation between host immunity and the gut bacteria is essential for helminth-evoked suppression of colitis

2021-09-13, doi: 10.1186/s40168-021-01146-2

T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶保護腸屏障的機制

Journal of Clinical Investigation——[14.808]

① 全身性TCPTP敲除小鼠顯示腸道屏障功能損傷，腸上皮緊密連線發生重塑，腸粘膜炎性因子升高，組織淋巴細胞和骨髓細胞的分佈發生變化；② 腸上皮特異性TCPTP敲除導致腸屏障功能損傷；③ 響應IFN-γ誘導時，失活的TCPTP會導致更嚴重的緊密連線重塑和通透性增加；④ TCPTP透過抑制Stat1和HAI-1來抑制腸上皮中孔通道陽離子選擇蛋白claudin-2的表達；⑤ 重組蛋白裂解酶可恢復TCPTP缺陷腸上皮細胞電解質透過阻力，恢復claudin-2表達正常化。

【主編評語】

所有炎症性腸病（IBD）最初都表現有腸屏障損傷，導致電解質和大分子通透性增加，炎性細胞浸潤。SNP分析顯示有200多個基因位點與IBD的發生相關，其中一個關鍵基因是PTPN2，其編碼的蛋白為T細胞蛋白絡氨酸磷酸酶（TCPTP）。研究顯示，TCPTP透過去磷酸化作用抑制JAK和STAT訊號通路的啟用，參與很多型別細胞的穩態。但目前對於其在維持腸屏障穩態中的作用機制尚不清楚。近期一篇發表在Journal of Clinical Investigation上的研究透過對PTPN2缺陷小鼠的研究顯示揭示了TCPTP在保護腸道屏障完整性的分子機制，為IBD的發生提供了新的線索和證據。（@Zhonghua）

【原文資訊】

T cell protein tyrosine phosphatase protects intestinal barrier function by restricting epithelial tight junction remodeling

2021-09-01, doi: 10.1172/JCI138230

清華大學Cell子刊：RORα-mTORC1軸在結腸炎中的關鍵作用

Cell Reports——[9.423]

① RORA而非RORC在活動期潰瘍性結腸炎（UC）特別是對抗TNF治療無應答患者病灶中高表達；② 在T細胞介導的UC小鼠模型中，CD4+T細胞特異性敲除RORα減弱其效應功能、腸道歸巢，增加細胞凋亡減少T細胞浸潤，減輕結腸炎；③ 轉錄組、ChIP-seq等分析揭示RORα啟用T細胞中mTORC1訊號促進其效應功能；④ mTORC1促進T細胞腸道積聚及其效應功能誘導炎症，其調節與菌群無關；⑤ mTORC1在活動期UC特別是抗TNF治療無應答患者中活性增強，與RORα表達呈正相關。

【主編評語】

炎症性腸病（IBD）是由致病性T細胞驅動的多因素慢性腸道炎症。相當比例的患者對既有的抗炎方案，如抗TNF治療無應答。因此研究相關病理和機制對新藥的研發和精準醫療的實施至關重要。清華大學董晨院士團隊在Cell report發表文章，提出RORα-mTORC1軸或是治療T細胞驅動IBD的新靶點。（@好雨）

【原文資訊】

RORα is critical for mTORC1 activity in T cell-mediated colitis

2021-09-14, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109682

12萬+人資料揭示，IBD患者的神經退行性疾病風險升高

Journal of Crohn's and Colitis——[9.071]

① 納入24,830名IBD患者及99,320名非IBD對照；② 隨訪期間，98名IBD患者及256名對照發展出帕金森病（PD），644名IBD患者及2303名對照發展出阿爾茲海默症（AD）；③ IBD患者的總神經退行性疾病風險顯著高於對照，PD及AD的調整後風險比（aHR）分別為1.56及1.14；④ 年輕IBD患者（40-65歲）的PD風險更高（aHR=2.34）；⑤ 年老IBD患者（≥65歲）的AD風險顯著高於對照（aHR=1.14）；⑥ IBD患者中，≥65歲及女性是AD的風險因素，居住在城市對AD起保護作用。

【主編評語】

Journal of Crohn's and Colitis上發表的一項佇列研究結果，對近2.5萬名IBD患者及近10萬名非IBD對照進行多年隨訪後發現，IBD患者的神經退行性疾病（包括阿爾茲海默症及帕金森病）風險顯著高於對照。（@szx）

【原文資訊】

Risk of neurodegenerative diseases in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide population-based cohort study

2021-09-09, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab162

Drice抑制Diap2介導的果蠅腸道炎症

Cell Death and Differentiation——[15.828]

① 過表達Diap2可導致果蠅的中腸增生，增加腸道菌群中的變形菌門/厚壁菌門比例，並誘導慢性腸道炎症；② Drice（果蠅的效應caspase）與Diap2形成複合物，並誘導隨後的複合物降解，從而降低Diap2在腸道中驅動的NF-κB訊號的水平；③ 缺失Drice活性可導致Diap2的積累及慢性腸道炎症；④ 機制上，Drice透過其半胱氨酸的催化活性及其與Diap2的互作，抑制Dredd及Kenny的降解；⑤ Drice並不抑制病原體誘導的炎症訊號，但可抑制共生菌群誘導的炎症訊號。

【主編評語】

果蠅的凋亡抑制蛋白（IAP）Diap2是NF-κB訊號及先天性免疫應答的關鍵調節因子。Cell Death and Differentiation上發表的一項最新研究，發現Drice可透過與Diap2互作，誘導Diap2的降解，從而抑制Diap2誘導的NF-κB訊號通路活化及慢性腸道炎症。（@szx）

【原文資訊】

Drice restrains Diap2-mediated inflammatory signalling and intestinal inflammation

2021-07-14, doi: 10.1038/s41418-021-00832-w

國內團隊：紫檀芪衍生物抑制NLRP3炎性小體，緩解小鼠結腸炎

Journal of Medicinal Chemistry——[7.446]

① 紫檀芪具有抑制細胞焦亡的能力，對紫檀芪進行結構最佳化，合成50種衍生物，其中化合物47抑制細胞焦亡的能力最強；② 化合物47能特異性地抑制多種激動劑誘導的NLRP3炎性小體啟用，並且抑制凋亡相關蛋白（ASC）的寡聚化；③ 化合物47能直接與NLRP3結合，抑制其ATP酶活性，從而抑制NLRP3炎性小體的組裝；④ 在小鼠體內，化合物47表現出溫和的藥代動力學特徵，且能夠緩解DSS誘導的小鼠結腸炎，並具有良好的安全性。

【主編評語】

安徽醫科大學的劉新華團隊與合肥大學的阮班鋒團隊在Journal of Medicinal Chemistry上發表的一項最新研究結果，透過對紫檀芪進行結構最佳化，獲得了具有抑制細胞焦亡能力的紫檀芪衍生物，可抑制NLRP3炎性小體的活化，以緩解DSS誘導的小鼠結腸炎。同時，該紫檀芪衍生物在小鼠體內具有良好的藥代動力學特徵及安全性，或可進一步開發用於IBD的治療。（@szx）

【原文資訊】

Discovery of Novel Pterostilbene-Based Derivatives as Potent and Orally Active NLRP3 Inflammasome Inhibitors with Inflammatory Activity for Colitis

2021-09-10, doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01007

於君+黃秀娟：靶向腸道菌群治療新冠肺炎，潛力如何？（評論）

Gastroenterology——[22.682]

① 約有18%的 新冠肺炎患者出現胃腸道炎症，超過50%的糞便樣本可檢測到病毒RNA，胃腸症狀在清除病毒後仍持續較長時間；② 新冠肺炎患者腸道菌群失調，致病菌富集和有益菌減少，在病毒清除後患者腸道微生物群失調可持續長達30天；③ 新冠病毒透過ACE2侵入腸上皮細胞，導致腸道微生物群及其代謝產物改變，屏障功能受損，細菌易位進入迴圈，導致全身炎症加重，多器官受損傷；④ 飲食干預，益生元，益生菌，糞菌移植等可作為潛在臨床治療手段。

【主編評語】

新冠肺炎是目前全球面臨的重大健康安全威脅。目前對於臨床治療新冠肺炎的方案一直在不斷的探索和修訂。近期，香港中文大學於君、黃秀娟與團隊在Gastroenterology上發表評論文章，對目前新冠肺炎與腸道菌群的研究進行了彙總和評論。大量的研究資料顯示新冠肺炎伴隨著腸道菌群的顯著改變，因此作者認為在臨床治療新冠肺炎的方案中，應當將腸道菌群干預作為潛在有效的輔助治療手段。（@Zhonghua）

【原文資訊】

Targeting the gut microbiota in COVID-19: hype or hope?

2021-09-07, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.009

雲南大學：Epg5缺陷以不依賴於菌群的方式增強腸道抗病毒免疫

Autophagy——[16.016]

① 敲除自噬相關基因epg5的小鼠，對多種腸病毒（諾如病毒和輪狀病毒）的抵抗力增強；② epg5-/-小鼠的腸道存在自噬缺陷，伴隨干擾素（IFN）炎症應答失調、IFN刺激基因（尤其是IFNL應答相關基因）表達上調；③ epg5-/-小鼠的腸道菌群發生改變（如Akk菌減少），但對無菌小鼠的研究顯示，其腸道和肺部炎症表型與菌群無關；④ epg5-/-小鼠對腸病毒的抵抗，主要是由IFNL訊號（而非菌群失調）所介導。

【主編評語】

自噬基因EPG5的突變可導致Vici綜合徵（一種遺傳性的免疫缺陷疾病），之前研究發現，epg5-/-小鼠肺部存在IL1B/IL-1β和TNF/TNFα介導的高炎症，導致對流感的強抵抗力。雲南大學路群團隊與合作者近期在Autophagy發表後續研究，發現epg5-/-小鼠能抵抗腸道病毒感染，並揭示了IFNL/IFN-λ訊號在其中的關鍵作用。值得注意的是，這些表型與菌群無關。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Intestinal antiviral signaling is controlled by autophagy gene independent of the microbiota

2021-09-14, doi: 10.1080/15548627.2021.1968607

張家超+陳開寧：益生菌+甲硫咪唑可改善Graves病患者的甲狀腺功能

Communications Biology——[6.268]

① 26名GD患者隨機分為3組，8名接受甲硫咪唑（MI）治療，9名接受MI+豆豉治療，9名接受MI+長雙歧桿菌治療，持續干預6個月；② MI顯著可改善多項甲狀腺功能指標，並改變腸道菌群，但未能改善TRAb，後者是最重要的指標，可指示GD的複發率；③ MI+豆豉可維持GD患者的腸道菌群穩態，對甲狀腺功能指標的改善與MI相似；④ 長雙歧桿菌+MI同樣可顯著改善多項甲狀腺功能指標，並顯著降低TRAb的濃度，可能透過長雙歧桿菌對腸道菌群及代謝產物的調控作用。

【主編評語】

Graves病（GD）是一種自身免疫疾病，通常導致甲狀腺機能亢進。海南大學的張家超團隊與海南省人民醫院的陳開寧團隊在Communications Biology上發表的一項最新研究結果，在26名GD患者中進行6個月的干預後發現，甲硫咪唑或甲硫咪唑+豆豉可顯著改善FT3、FT4及TSH等多項甲狀腺功能指標，但未能改善促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的濃度，而甲硫咪唑+益生菌（長雙歧桿菌）可同時改善FT3、FT4、TSH及TRAb。機制上，益生菌可能調節腸道菌群及代謝產物，從而透過腸-腦軸及腸-甲狀腺軸影響神經遞質及血液微量元素。（@szx）

【原文資訊】

Probiotic Bifidobacterium longum supplied with methimazole improved the thyroid function of Graves' disease patients through the gut-thyroid axis

2021-09-07, doi: 10.1038/s42003-021-02587-z

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