中國力量：中山大學接連發表食管癌和大腸癌突破

JAMA：中山大學團隊報道晚期/轉移性食管鱗癌免疫治療臨床新進展

JAMA——[56.272]

① 招募596名晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者，隨機接受camrelizumab+化療或安慰劑+化療的聯合治療，其中490名患者停止治療，中位隨訪時間是10.8個月；② camrelizumab+化療組和安慰劑+化療組的總生存期中位數分別為15.3個月和12.0個月，無進展生存期中位數分別為6.9個月和5.6個月；③ camrelizumab+化療組189名患者（63.4%）和安慰劑+化療組201名患者（67.7%）發生3級或更高級別的治療相關不良事件，包括9名和11名患者的治療相關死亡。

【主編評語】

晚期或轉移性食管癌的標準一線治療是化療，但預後較差。而anti-PD-1（Camrelizumab）在治療晚期或轉移性食管鱗癌中顯示出抗腫瘤活性，兩者是否具有協同作用？中山大學癌症中心的徐瑞華團隊在JAMA發表文章，報道了多中心隨機雙盲安慰劑對照3期臨床試驗的結果，發現在晚期或轉移性食管鱗癌患者中，相比於安慰劑+化療，Camrelizumab+化療的聯用可顯著提高總生存率和無進展生存率。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial

2021-09-14, doi: 10.1001/jama.2021.12836

中山六院：CD8+ TIL的DNA甲基化可用於評估結直腸癌患者的預後

Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[13.751]

① 在2個結直腸癌患者佇列（282名及335名患者）中，基於單鹼基水平定量分析的DNA甲基化（QASM），計算CD8+ TIL的DNA甲基化特徵（CD8+ MeTIL）評分；② CD8+ MeTIL評分與組織學檢測中的CD8+ TIL數量及CD8B基因的表達水平密切相關；③ 較低的CD8+ MeTIL評分（CD8+ TIL富集）與微衛星高不穩定性相關，並與結直腸癌患者更長的生存期相關；④ 除結直腸癌外，在肺鱗癌、肺腺癌、宮頸癌、乳腺癌等癌症中，較低的CD8+ MeTIL評分也與更好的預後相關。

【主編評語】

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），尤其是CD8+ TIL可用於預測腫瘤患者對免疫治療的應答及預後，但目前仍需要依賴於組織病理學分析。中山大學附屬第六醫院的駱衍新團隊及Huichuan Yu團隊在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表的一項最新研究，發現基於CD8+ TIL的DNA甲基化特徵，可很好地反映CD8+ TIL的數量及CD8B基因的表達水平，並可用於預測結直腸癌患者的預後。另外，CD8+ TIL的DNA甲基化特徵還與微衛星穩定性相關，同時也可能用於預測肺癌、宮頸癌、乳腺癌患者的預後。（@szx）

【原文資訊】

DNA methylation-based signature of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes enables evaluation of immune response and prognosis in colorectal cancer

2021-09-21, doi: 10.1136/jitc-2021-002671

WEE1抑制劑對TP53-和RAS突變型轉移性結直腸癌有效

Journal of Clinical Oncology——[44.544]

① 招募718名轉移性結直腸癌（mCRC）病人，其中247例RAS/TP53突變型，最終44例接受Adavosertib治療，25人接受主動監測（AM）；② 相比於AM組，Adavosertib與病人的無疾病進展生存期（PFS）改善有關（3.61 VS 1.87個月），而總生存期（OS）沒有改善（14.0 VS 12.8個月）；③ 在預先指定的亞組分析中，相比於右側腫瘤，Adavosertib在左側腫瘤的活性更高；④ Adavosertib耐受性良好；3級毒性反應為腹瀉（9%）、噁心（5%）和中性粒細胞減少（7%）。

【主編評語】

Adavosertib是WEE1激酶的第一個小分子抑制劑。RAS和TP53突變會導致轉移性結直腸癌（mCRC）中出現DNA複製異常，這是否會使腫瘤對WEE1抑制敏感？Journal of Clinical Oncology近期發表的文章，對II期隨機臨床試驗FOCUS4-C的結果進行報道，發現在RAS/TP53突變型的mCRC患者中，使用MEE1抑制劑Adavosertib可改善患者的PFS，且病人對Adavosertib具有良好的耐受性，但需要更多的臨床試驗進行驗證。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Inhibition of WEE1 Is Effective in - and -Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring

2021-09-18, doi: 10.1200/JCO.21.01435

KRAS或BRAF突變的結腸癌患者的預後較差

Journal of the National Cancer Institute——[12.589]

① 納入9項臨床3期試驗（共包含10893名II/III期結腸癌患者）進行薈萃分析；② KRAS突變與較短的無病生存期（HR=1.36）及較短的總生存期（HR=1.27）相關，校正微衛星不穩定性後，上述關聯進一步增強（HR分別為1.43及1.33）；③ BRAF突變與較短的無病生存期（HR=1.33）及較短的總生存期（HR=1.49）相關，校正微衛星不穩定性後，上述關聯進一步增強（HR分別為1.59及1.67）。

【主編評語】

Journal of the National Cancer Institute上發表的一項薈萃分析結果，總結了9項臨床3期試驗（超過1萬名II/III期結腸癌患者）的資料後發現，KRAS突變或BRAF突變與結腸癌患者的較差預後（更短的無病生存期及總生存期）相關。（@szx）

【原文資訊】

KRAS and BRAF Mutations in Stage II/III Colon Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

2021-09-20, doi: 10.1093/jnci/djab190

房靜遠+陳縈晅：DNA修復通路的種系突變或與家族性結直腸癌發展有關

JCI insight——[8.315]

① 24例家族性結直腸癌（CRC）樣本進行全外顯子測序，發現調控DNA修復的基因（RMI1、PALB2、FANCI）發生突變；② 在一個家系鑑定出CHEK2存在無義突變，而CHEK2調控細胞週期和DNA損傷修復；③ CHEK2變異攜帶者的體細胞突變分析顯示TP53、APC和FBXW7發生突變；④ CHEK2變異攜帶者的腫瘤中發現雜合性缺失，IHC顯示癌組織中Chk2表達缺失，且在126例散發性CRC中鑑定出CHEK2突變；⑤ DNA損傷時，CHEK2缺失導致細胞週期停滯和凋亡，p53磷酸化減少。

【主編評語】

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠、陳縈晅與團隊在JCI insight上發表文章，透過對家族性結直腸癌（CRC）樣本進行全外顯子測序，將調控DNA修復的基因發生種系突變與CRC的發展聯絡起來，同時鑑定出CHEK2為DNA損傷反應的調控因子，可能是一個與CRC種系易感性有關的基因。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Germline mutations in a DNA repair pathway are associated with familial colorectal cancer

2021-09-22, doi: 10.1172/jci.insight.148931

Tetraspanin 6在結直腸癌中的調控作用

PNAS——[11.205]

① 在Apc min/+結直腸癌小鼠模型中，敲除Tspan6促進腺瘤形成並增加腫瘤大小；② 機制上，Tspan6與跨膜TGF-α（tmTGF-α）及syntenin-1形成複合物，並負向調節TGF-α的分泌，而敲除Tspan6透過增加tmTGF-α的產生，導致EGF依賴性訊號通路的活化；③ 結直腸癌中Tspan6的表達降低或缺失，這與較差的預後相關；④ Tspan6的表達與患者對EGFR單抗（西妥昔單抗）的應答呈正相關，攜帶KRAS突變且Tspan6陽性的近端結腸癌患者對西妥昔單抗的應答最好。

【主編評語】

來自PNAS上發表的一項最新研究結果，在結直腸癌小鼠模型中發現，Tetraspanin 6（Tspan6）可透過抑制EGFR訊號通路，從而抑制腫瘤的發生發展。在結直腸癌患者中，Tspan6的表達降低或缺失與較差的預後相關，而Tspan6的表達會導致患者對EGFR單抗治療應答更敏感。該研究結果提示，Tspan6或可作為結直腸癌患者接受EGFR單抗治療的療效預測標誌物。（@szx）

【原文資訊】

Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer

2021-09-14, doi: 10.1073/pnas.2011411118

AIM2表達上調可促進胃癌腫瘤發生

Gut——[23.059]

① 胃癌（GC）小鼠模型和GC患者的腫瘤上皮中，IL-11介導潛在致癌性轉錄因子STAT3的啟用，上調AIM2的表達；② gp130F/F GC模型小鼠中，靶向AIM2可抑制腫瘤發生；③ AIM2過表達可增加人類GC細胞系外植體的腫瘤負荷，而AIM2的致瘤功能與炎症小體活性和炎症無關；④ 體內和體外實驗顯示，AIM2與EB1發生物理性相互作用，促進上皮細胞遷移和腫瘤發生；⑤ GC患者腫瘤上皮中AIM2和EB1的上調錶達均與患者生存率低具有相關性。

【主編評語】

AIM2是一類DNA感知器，其表達缺失可透過caspase-1炎症小體通路促進自身免疫和慢性炎症疾病的發生，但其在腫瘤發生中作用未知。Gut近期發表的文章，發現AIM2透過連線細胞因子-STAT3通路、先天免疫和上皮細胞遷移，從而在上皮細胞癌變過程中起驅動作用，其作用機制與炎症小體的啟用沒有關係。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

STAT3-mediated upregulation of the AIM2 DNA sensor links innate immunity with cell migration to promote epithelial tumourigenesis

2021-09-06, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323916

江南大學：結直腸癌中粘膜相關菌群或影響T細胞遷移

Frontiers in Immunology——[7.561]

① 分析136例結直腸癌（CRC）患者樣本，相比癌旁正常組織，腫瘤中CXCL9、CXCL10和CXCL1的表達顯著增加；② 腫瘤中CXCL9的高表達與增強的CD8+ T細胞浸潤和生存改善有關；③ 腫瘤中粘膜相關菌群的多樣性減少，口腔細菌增加，腫瘤組織和癌旁正常組織中菌群組成和結構具有差異，口腔細菌和其他腸道菌群具有強相關性；④ 與OTUs相關的細胞毒性T細胞趨化因子（CTTCs）在腫瘤和癌旁組織中很少重疊；⑤ 所有富集的OTU均與腫瘤或癌旁組織的CTTC呈正相關。

【主編評語】

腸道菌群是否參與T細胞向結直腸癌（CRC）腫瘤組織的轉運，目前仍不清楚。江南大學的陳建歡和Qian Chengjia合作在Frontiers in Immunology上發表文章，透過分析136例CRC患者的腫瘤組織和癌旁正常組織，發現口腔細菌和腸道菌群具有較強的互作關係，並發現腫瘤組織中粘膜相關菌群和細胞毒性T細胞趨化因子（CTTCs）之間的關聯發生了改變，揭示了結直腸癌中腸道菌群或可能與宿主進行相互作用的可能機制。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Cytotoxic T-Cell Trafficking Chemokine Profiles Correlate With Defined Mucosal Microbial Communities in Colorectal Cancer

2021-09-01, doi: 10.3389/fimmu.2021.715559

微生物組特徵或決定乳腺癌亞型的預後

Cell Death and Disease——[8.469]

① 透過微陣列病理晶片檢測四種乳腺癌（BC）亞型（ER、TP、HR、TN）的腫瘤微生物組（病毒、細菌、真菌和寄生蟲）特徵；② 病毒組上，ER最多，HR最少，剩下兩種亞型缺乏特定病毒種類；③ 細菌組上，ER菌群多樣性最高，TN多樣性最低，衣原體及彎曲桿菌普遍存在於TP亞型，BC亞型中變形菌門丰度較高；④ 在真菌組及寄生蟲組上，四種亞型也存在顯著特徵；⑤ 臨床表型及生物群特徵關聯分析發現，四種亞型的預後無病時間、複發率等表型與特徵微生物相關。

【主編評語】

Cell Death and Disease近期發表的文章，透過對超過400例的4種亞型的乳腺癌樣本進行腫瘤微生物組（病毒、細菌、真菌和寄生蟲）和臨床資料的綜合分析，鑑定出不同亞型的乳腺癌的微生物組特徵，且微生物組特徵與預後無病時間、複發率等表型具有相關性，為精準醫療提供參考。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Prognostic correlations with the microbiome of breast cancer subtypes

2021-09-04, doi: 10.1038/s41419-021-04092-x

感謝本期日報的創作者：愛的抉擇，szx，Johnson

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