RNA啟用技術是利用小分子saRNA（也稱小啟用RNA）重新開啟內源性基因表達、恢復蛋白質的天然功能，從而達到治療疾病的目的。該技術克服了現有靶向治療藥物只能抑制靶基因靶蛋白表達的缺陷，為治療因功能蛋白缺失或者表達低下導致的多種疾病提供了新的思路。

RNA啟用是目前唯一能夠實現內源性基因啟用並已進入臨床驗證的顛覆性技術。近年來，RNA啟用療法迅速在全球火熱，行業頭部企業中美瑞康、MiNA Therapeutics等加速佈局。

在海外，MiNA Therapeutics研發的RNA啟用藥物於2016年率先進入臨床階段，為全球首個進入臨床的RNA啟用藥物，目前該公司已經有專案進入Ⅱ期臨床。憑藉小啟用RNA藥物的稀缺性和RNA啟用技術的先進性，MiNA Therapeutics已和禮來、阿斯利康、勃林格殷格翰、施維雅等大型跨國藥企達成合作，利用RNA啟用療法開發新型藥物。

在國內，由RNA啟用發現者李龍承博士創立的中美瑞康備受矚目。

2006年，李龍承在全球首次發現RNA啟用現象並命名。2017年，李龍承創立中美瑞康，以新一代RNA啟用技術平臺為核心，針對單基因罕見病、腫瘤、肝臟疾病等多個疾病領域，搭建了10餘個新藥研發管線。

中美瑞康核心團隊包括李龍承、Robert Place和MooRim Kang，三人均來自美國加州大學舊金山分校（UCSF），為RNA啟用技術原創團隊，默契合作多年，在RNA啟用領域有深厚技術積累和經驗沉澱。

依託不可替代的團隊優勢，中美瑞康一成立就吸引了眾多投資人的濃厚興趣。2021年2月，中美瑞康宣佈完成了由高瓴創投領投，隆門資本、建銀醫療成長基金、渤溢資本和惠每資本跟投的1.2億元A輪融資。

隆門資本創始合夥人王海寧談到：“小核酸藥物是隆門資本重點佈局的方向之一，我們是多家小核酸企業的早期投資人。李龍承教授是RNA啟用機制的發現者，是一位非常執著嚴謹的科學家。中美瑞康是國內少有的做源頭創新藥物的企業。”

“saRNA技術已初步證明了其成藥性，隆門資本看好未來幾年saRNA藥物成為一個大類的成藥平臺，有更多藥物走入臨床。”

基因啟用和補充療法臨床需求巨大，RNA啟用前景廣闊

按照藥物對靶點的作用進行分類，可以把藥物分為兩類，一類是對靶點抑制類藥物，另一類是對靶點有激動和補充作用的藥物。

現有的大部分大分子藥物、抗體藥物、靶向治療藥物都是透過抑制靶基因靶蛋白表達發揮作用。激動療法則包括一些小分子、大分子激動劑，補充療法包括在基因層面、mRNA層面和蛋白層面做補充。

由於臨床上大部分多基因疾病和幾乎所有單基因疾病都是基因功能缺失、而不是功能獲得所致，因此，抑制靶點的藥物在臨床上的應用空間較為狹窄，臨床對基因啟用和補充療法的需求實際上大於對抑制療法的需求。

但是，目前臨床上使用的小分子、大分子激動劑，存在著靶點數量非常有限，開發難度極高，成功率低等問題。

此外，現有的補充療法需要在細胞裡引入一個生物大分子（DNA、mRNA或蛋白），分子量巨大，在免疫原性、穩定性、遞送手段、生產等方面還有大量瓶頸需要突破。並且，不管是基因層面還是mRNA層面的補充，能夠補充的基因片段大小有限制，蛋白層面的補充則只侷限於分泌性蛋白，能夠實現蛋白層面補充的基因種類僅有20個左右。

RNA啟用是基因啟用和補充療法中最受關注的技術。RNA啟用療法能夠利用小分子RNA，實現對體內基因的特異性和長效啟用，為無數疾病包括大量缺乏有效治療方法的疾病帶來了曙光。

“我們細胞內的基因要表達成為最終發揮功能的蛋白質，第一步需要轉錄成mRNA。該過程受到基因啟動子的調控。因此啟動子是基因表達的總開關。我們可以把小啟用RNA看作一把鑰匙，它可以用來開啟這個總開關。”李龍承解釋道，“並且，一把鑰匙只能開啟一個特定的基因。中美瑞康的願景是要為人體細胞內的每一個基因配備一把能夠特定開啟它們的鑰匙。”

近年來，隨著MiNA Therapeutics成功將RNA啟用療法推向臨床，以及中美瑞康等企業積極開發RNA啟用療法，該賽道的前景已經受到資本、跨國藥企的普遍認可。李龍承認為：“未來會有更多的藥企進入RNA啟用療法賽道，隨著臨床資料不斷積累，以及RNA啟用技術的優越性在更多適應症中得到驗證，該賽道將迎來爆發式增長。”

創新RNA啟用技術，可有效啟用幾乎任何治療性基因

據李龍承介紹，現有的RNA啟用技術在靶點設計、靶點活性等方面存在難題。中美瑞康成立之後，團隊花費了兩年時間，投入了大量精力突破RNA啟用技術瓶頸，開發了新一代RNA啟用平臺技術RNAa2.0。該平臺透過資訊生物學分析、合理化設計和化學修飾，在RNA啟用藥物發現與開發方面能夠做到增強RNAa活性的同時，降低脫靶效應、降低毒性和免疫刺激。

依靠RNAa2.0，中美瑞康解決了RNA啟用技術面臨的重大技術難題，先導saRNA發現與驗證目前成功率可接近100%，實現了對幾乎任何基因的有效啟用，極大提高了saRNA藥物設計與新藥發現的效率及候選化合物的成藥性。

RNAa2.0在疾病領域有廣泛的應用潛力。在研發立項上，為快速推進藥物管線開發，中美瑞康青睞“低垂的果實”，如靶點非常明確的單基因疾病，有藥物遞送解決方案的肝臟靶點。此外，是否有現成動物模型，是否有生物標記物都是立項的考量因素。

基於“低垂的果實”理念，中美瑞康瞄準單基因遺傳病、腫瘤、肝臟疾病等疾病領域，搭建了10餘個藥物研發管線，其中5個專案已經完成體內概念驗證，3個專案處於臨床前研究階段。

憑藉核心團隊在RNA啟用領域底層技術上的獨特優勢，中美瑞康的目標是成為全球RNA啟用療法領跑者。

“接下來，中美瑞康將快速將管線推進到臨床階段，完成平臺技術的人體概念驗證。預計一年之後，有專案能夠進入IND申報階段。”李龍承表示，“作為公司的長遠戰略，中美瑞康將堅持走持續創新和國際化的道路，最終實現RNA啟用療法從0到1的突破，並基於底層技術快速實現從1到N的拓展，從而成功開發一系列全新的小核酸藥物。”