作為藥物研究的源頭創新技術，藥物靶標的發現和識別對創新藥物研發具有決定作用，可為快速高效地發現新型藥物提供重要契機。日前，華東理工大學藥學院李洪林/蔣華良老師團隊所做的“藥物潛在作用靶標預測和發現方法”研究，是以資訊科技來支撐藥物新靶標的發現。這一研究，榮獲2020年教育部自然科學一等獎。而中國首個長效抗糖新藥馬來酸博格列汀就是該研究產生的系列成果之一。

右三為李洪林教授

中國造：首個長效抗糖新藥誕生

根據2017年國際糖尿病聯盟釋出的資料，在中國有超過1.1億的成人患有II-型糖尿病。II-型糖尿病是一種慢性的終生性疾病，但大約一半的患者很難做到嚴格按醫囑服藥治療，因此，迫切需要臨床發現長效抗糖的藥物來改善患者的依從性。

天然產物具有結構多樣性豐富、類藥性好等優勢，是創新藥物、藥物候選結構和藥物先導結構的重要來源。在發現天然產物——異瑞香新素對DPP-4表現出中等強度的抑制活性後，李洪林課題組即以此為起點，與中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組、李佳課題組進行合作研究，透過開展骨架躍遷、藥效團嫁接等合理性藥物設計，僅設計了1個化合物，就將其抑制活性提高了近萬倍，獲得了代表性化合物HL-011。

之後，課題組針對這一類骨架新穎的小分子DPP-4抑制劑，又設計合成了7個化合物，發現了每週服藥一次即可長效抗糖尿病的候選藥物馬來酸博格列汀（開發代號：HL012MA），在長期降糖效果方面，其部分指標優於僅在日本上市的曲格列汀（Trelagliptin）和奧格列汀（Omarigliptin）。這是首個由華東理工大學研究團隊自主設計並進入臨床的、具有中國完全自主智慧財產權的1類新藥。

該成果於2020年10月29日獲得國家藥品監督管理局批准進入藥物臨床試驗，目前臨床I期研究即將完成。

構建平臺，厚積薄發

成功不是一蹴而就的。李洪林團隊能夠發現馬來酸博格列汀，正是因為他們在平時的科研工作中，逐步搭建起了一個完善的靶標發現和藥物設計一體化計算平臺。

藥物靶標的識別，也叫識別可藥的蛋白質。10年來，李洪林團隊以構建藥物潛在靶標資料庫為基礎，以發展方法為主線，以軟體平臺為體現，創新發展了基於反向對接、反向藥效團匹配、分子三維相似性的靶標識別方法，為小分子靶標預測及創新藥物研發提供了重要科學依據和理論基礎。

李洪林課題組基於藥物結合位點資訊，建立了世界上最大的基於結構的藥物靶標資料庫PDTD和藥效團資料庫PharmTargetDB，藥物靶標數量達到5萬多個，發展了以活性小分子為探針、搜尋潛在結合蛋白質的反向分子對接方法TarFisDock和反向藥效團匹配方法PharmMapper，其與分子和細胞生物學實驗相結合，已成為藥物靶標預測和發現的新策略。

打破壟斷，獲國內外積極評價

在多年的科研之路上，李洪林課題組勇攀高峰，堅持科技創新。課題組率先發展了考慮空間藥效團特徵的三維分子相似性計算方法，建立了分子相似性和隨機遊走網路推理演算法的藥物靶標預測方法，獲得了艾伯維公司（AbbVie）研究人員等多位同行的肯定評價。

此外，課題組打破了國外軟體公司對藥效團演算法的壟斷，提出了目前國內外唯一的可線上計算服務的反向藥效團匹配靶標預測方法PharmMapper。國際同行曾多次報道使用這一方法成功預測靶標並實驗確證。

包括英國劍橋大學結核桿菌資料庫TIBLE等在內的多個國際科研機構，將課題組專案發展的新方法作為標杆基準，用於其他方法效能評價，國內外也有多個課題組應用專案新方法，成功進行了藥物作用靶標發現和實驗確證。

十年磨一劍。到目前為止，華東理工大學藥學院李洪林/蔣華良老師團隊已在PNAS、NAR、JMC 等期刊上發表SCI論文160餘篇，獲中國授權發明專利39項、國外授權發明專利9項；發現新結構型別的先導化合物數十個，其中已有6個候選藥物完成成果轉化，簽訂合同總金額達人民幣數億元；團隊發展的具有自主智慧財產權的計算方法和平臺已獲軟體版權12項，現有國內外註冊使用者2.7萬餘個，已為他人完成42萬餘次科學計算。

拓展閱讀：

李洪林，華東理工大學教授，博士生導師，上海市新藥設計重點實驗室主任。李洪林實驗室主要進行靶標識別和藥物發現的計算方法及其應用的交叉學科研究。針對藥物研發的上游中存在的科學問題及難點問題，實驗室主要從事藥物設計、計算生物學及藥物資訊學等方面研究，重點開展靶標識別及藥物發現相關基礎研究工作。

上海市新藥設計重點實驗室, 依託華東理工大學藥學院，以藥學學科為基礎，結合華東理工大學相關研究方向，進行優勢學科整合，以提升創新藥物基礎科研創新能力為目標，圍繞國家和上海市科技戰略規劃，開展創新藥物基礎及應用方面研究。

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本文素材來源：華東理工大學官微、華東理工大學上海市新藥設計重點實驗室