糖尿病腎病治療最新進展，新成果讓我們翹首以待
天津大學泰達醫院 | 李青
2021年7月9日，美國FDA官網釋出公告，批准Finerenone（非奈利酮）“用於降低成人2型糖尿病合併慢性腎臟病患者進展為嚴重腎臟病以及發生心臟併發症風險”的最新適應證。
也就是說，非奈利酮可降低成人2型糖尿病合併慢性腎病患者腎功能下降、腎功能衰竭、心血管死亡、非致死性心臟病發作和心力衰竭住院風險，和列淨類降糖藥一樣，具有明確的心、腎保護作用。
幾個月前釋出的《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》也推薦了非奈利酮：在RAAS阻斷劑（沙坦類、普利類降壓藥）基礎上加用MRA（醛固酮拮抗劑）可有效控制血壓並降低蛋白尿，但需要注意高鉀血癥、AKI（急性腎損傷）及男性乳房發育的風險。
作為第三代MRA非奈利酮對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性和親和力，在降低慢性腎臟病患者蛋白尿的同時不增加高鉀血癥風險。
也就是說，我國最新發布的指南也推薦非奈利酮用於2型糖尿病的治療，具有心、腎保護作用，而且安全性高。
非奈利酮何許藥也，竟受到如此隆重的推薦？
第一代的醛固酮受體拮抗劑螺內酯是一款老的利尿藥，具有保鉀作用，最早與排鉀利尿劑氫氯噻嗪、速尿等聯合使用以增加利尿效果並減少低血鉀的發生。目前螺內酯主要用於醛固酮增多症、難治性高血壓和心衰的治療，是心衰的核心治療藥物之一。
但螺內酯有一個副作用，就是拮抗醛固酮的同時也拮抗雄激素，長期服用引起男性乳腺增生以及性功能減退，這讓眾多中青年男性患者很難接受。
第二代醛固酮拮抗劑依普利酮對雄激素的拮抗作用很弱，對男性功能影響很小，與螺內酯的治療效果相同，但副作用明顯減少。不過，依普利酮儘管面世許多年但沒有在中國上市。
非奈利酮是第三代醛固酮受體拮抗劑，與第一代的螺內酯和第二代的依普利酮相比，對醛固酮受體具有更高的選擇性和更強的親和力，治療效果更好，副作用更小。更令人驚喜的是，非奈利酮對2型糖尿病患者還有心、腎保護作用。
在2020年10月26日美國腎臟病學會2020年腎臟週上，一項振奮人心的研究——FIDELIO-DKD研究結果揭曉，結果顯示，在研藥物非奈利酮能夠延緩慢性腎臟病合併2型糖尿病患者的慢性腎病進展，對心血管和腎臟都有保護作用。
研究結果在世界最著名的醫學雜誌之一《新英格蘭醫學雜誌》上同步發表。非奈利酮也將成為繼SGLT2抑制劑（列淨類降糖藥）之後，又一個同時具有心、腎獲益的藥物。
FIDELIO-DKD研究是一項隨機、雙盲、對照、多中心、事件驅動的III期臨床研究，選擇來自全球48個國家1000多家中心5734例慢性腎臟病合併2型糖尿病患者。
入組患者按1:1比例隨機分配，所有患者均接受標準治療，包括降糖治療和最大耐受劑量的ACEI（普利類降壓藥）或ARB（沙坦類降壓藥），平均隨訪2.6年。
觀察、評價的主要指標是：腎病複合終點事件，包括首次出現腎功能衰竭、腎小球濾過率（eGFR）在至少4周內下降超過40%、腎臟死亡風險。
觀察、評價的次要指標是：心血管複合終點事件，包括首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的時間等。
研究發現，在標準治療的基礎上，與安慰劑相比，非奈利酮顯著減少腎臟複合終點事件達18%，顯著減少心血管複合終點事件達14%，見圖1。
圖1
通俗的說，Finerenone能夠明顯減少腎衰的發生，延緩腎衰的下降速度，減少心梗、腦梗的發生，降低心、腎原因導致的死亡和減少心衰的發生，具有明確的心血管、腎臟保護作用。
在安全性方面，非奈利酮的耐受性良好，大多數不良事件為輕度或中度，嚴重不良事件的發生率比安慰劑還要低。但高鉀血癥相關不良事件發生率比安慰劑組高，因高鉀血癥而中止治療的比例也略高於安慰劑組，但兩組都沒有因高鉀血癥而死亡者。
2021年8月28日，歐洲心血管大會重磅公佈非奈利酮的另一項研究——FIGARO-DKD研究結果，再次證實非奈利酮對2型糖尿病伴腎功能損害患者的心血管保護作用。
提示非奈利酮能減緩2型糖尿病伴嚴重慢性腎臟病患者腎病進展並降低心血管事件發生率，而且無論是輕度的蛋白尿患者，還是中重度腎衰（CKD3~4期）患者，都可使心、腎獲益。
FIGARO-DKD研究和FIDELIO-DKD研究一樣，均為大樣本、雙盲、1:1隨機、安慰劑對照、事件驅動的臨床研究，所有入選患者均已接受最佳的指南推薦用藥（RAS拮抗劑）和積極的降壓、降糖治療。在此基礎上，使用非奈利酮治療。
研究發現，非奈利酮能降低2型糖尿病伴所有等級腎功能不全患者13%的心血管風險、23%的腎臟不良風險，這些獲益均是在受試者已接受指南推薦的標準治療基礎上獲得的，圖2、3。
圖2
圖3
此外，非奈利酮最顯著的療效是對心衰的治療，可減少新發心衰事件的發生。上述兩項研究中，非奈利酮對心血管事件的顯著獲益，很大程度上來源於因心衰住院率顯著下降。
在安全性方面，非奈利酮組高鉀血癥發生率的確高於安慰劑組，但高鉀血癥發生率與患者基礎腎功能有關。
FIDELLO-DKD研究中入選患者的腎功能較差，平均腎小球濾過率為44ml/min，高鉀血癥的發生率為18.3%，顯著高於安慰劑對照組的9.0%；而FIGARO-DKD 研究入選患者的腎功能要好一些，平均腎小球濾過率為68ml/min，高鉀血癥的發生率為10.8%，顯著高於安慰劑對照組的5.3%。
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兩個研究中，因高鉀血癥而提前中止研究者的比例分別為2.3%和1.2%，分別高於安慰劑對照組的0.9%和0.4%，但總體比例很低，兩個研究中均無致死性不良事件發生。
在另一項與螺內酯的對照研究中，非奈利酮10mg/天組和螺內酯25-50mg/天組的高鉀血癥發生率分別為4.5%對11.1%，非奈利酮高鉀血癥的發生率低於螺內酯。因此，非奈利酮應用於糖尿病合併不同腎功能患者是安全的。
為此，美國芝加哥醫科大學的George L. Bakris教授說，非奈利酮將為2型糖尿病合併慢性腎臟病患者提供了一種重要的、有證據支援的新治療策略，圖4。
圖4
由於其卓越的療效，非奈利酮有望成為未來2型糖尿病合併慢性腎臟病患者防治心血管風險的又一有效手段。
