22歲的鄭芝龍可謂少年得志，他不僅繼承了顏思齊在臺灣開創的拓墾大業，勢力也不斷壯大；又繼承了華商領袖李旦的部分海商事業，成為當時海上最大的武裝集團的頭領，領導數萬人開始了亦商亦盜的海上生涯。但鄭芝龍對此並不滿足，他要開創自己的海上帝國。
面對海上出現的大海盜，明朝廷當然不能容忍，多次圍剿甚至聯合荷蘭人一起圍殲鄭芝龍集團，但又打不過，於是就招降鄭芝龍，但態度仍極其豪橫，讓鄭芝龍必須上繳所有戰船兵器,並替朝廷打擊其他海盜勢力!
鄭芝龍自然不願意自縛手腳，但他明白要想有更好的發展，必須依靠明朝這棵大樹，在合適時候接受招安。
於是在反朝廷圍剿的同時， 鄭芝龍禁止部下窮追明軍和劫掠百姓。明軍的圍剿，不僅沒能打擊到鄭芝龍，反而使鄭芝龍集團的勢力越來越強，明朝廷無可奈何，只好接受招降了鄭芝龍。
1633年，鄭芝龍於福建沿海金門海戰擊潰荷蘭東印度公司艦隊，聲名大振。1639年，鄭芝龍又消滅了海上巨盜劉香，剪除了海上群雄，各股海上武裝集團李魁奇、楊六、楊七、鍾斌等均被鄭芝龍收編，納人地方官府體制，鄭芝龍完全取得了制海權，並借朝廷的名義合法掌控了明朝的對外貿易。
崇禎十二年(1639)，日本退出了東亞海洋競爭。荷蘭殖民者不得已與鄭芝龍達成了海上航行與貿易協議，規定荷蘭對日本的貿易，都需要經過鄭芝龍的批准才能將特產運到臺 灣，由荷蘭轉手運往日本出售。此時的鄭芝龍牛氣哄哄，成為東方海洋世界的唯一強權。
崇禎十三年((1640)，明朝廷報升鄭芝龍為福建總兵，轉都督同知。此時鄭芝龍的買賣也越做越大，通商範圍廣及東洋、南洋各地：大泥、浡尼、占城、呂宋、魍港、北港、大員、平戶、長崎、孟買、萬丹、舊港、巴達維亞、麻六甲、柬埔寨、暹羅。鄭芝龍的船舶常年穿行於日本和呂宋、巴達維亞等東南亞各地。
除了與日本、東南亞各國通商。鄭芝龍還與葡萄牙人、西班牙人也建立了貿易關係。他運往日本的絲織物，有一部分是從澳門購進的，日本的貨物也由他運到呂宋，轉銷西班牙。在短短几年內，鄭芝龍成為荷蘭東印度公司在亞洲商業貿易的最強競爭對手。
而能做到這些，離不開強大的軍力。鄭芝龍的兵力包括漢人、日本人、朝鮮人、南島語族、非洲黑人等各色人種高達20萬人的軍力。同時擁有超過3000艘大、小船隻的船隊，成為華東與華南海洋世界的唯一霸主。
在鄭氏家族的海盜集團中，黑人隊伍不可小覷，他們在鄭氏家族的建立和鞏固中起了重要的作用。這些黑人一部分是被販賣而來的黑奴；還有一部分是跟隨殖民者，出於宗教熱情來華進行冒險活動的黑人。他們在西班牙、葡萄牙和荷蘭軍隊中當兵，成為殖民者軍隊的重要組成部分。
1622年，在葡萄牙與荷蘭爭奪澳門的戰爭中，黑人對戰鬥的勝利起了決定性的作用。來自非洲的黑人甚至成了葡萄牙駐澳門軍隊的主力。雖然黑人在澳門等地擔當了維護社會治安的重要工作，但卻沒有相應的政治、經濟和社會地位。許多黑人不滿遭受奴役的現狀，加之明朝邊疆將領的召喚，於是黑人紛紛逃出澳門尋找新的生活。
1647年，從澳門逃跑的黑人已超過200人，其中很多逃到了南明朝廷的控制區。他們明確表示不願再為葡萄牙人幹活，而願意為南明皇帝效力。當時東南沿海一帶，許多地方勢力的軍隊中，都有黑人士兵。鄭芝龍手下的那支200多人的黑人士兵就是他用“重金”加“許諾“，從澳門的葡萄牙人、西班牙人那裡網羅而來的。
鄭芝龍的黑人軍隊忠實可靠，英勇善戰。在鄭芝龍的部隊中還有一部分白人和日本人，而這些黑人要比白人和日本人勇猛得多，而且軍餉也低於白人。最重要的是這些黑人擅長鑄造和操作火銃，為鄭氏家族的發展提供了部分武器保障，使得鄭氏在對抗其他海盜時所向披靡。甚至就連與清軍或者葡萄牙人、西班牙人交戰時，在武器上也不存在劣勢。
這些黑人在鄭芝龍那裡得到了良好的待遇。鄭芝龍對來自澳門的黑人是十分寬容的。有一次，黑人通宵達旦地慶祝復活節。黎明時鳴號放槍。鄭芝龍突然聽到了巨大的聲響，吃了一驚，因為他事先未得到訊息。等他得知原因後，他就下令賞眾人酒水、糕點，並賞賜銀兩作為白天繼續慶祝的費用。隨著時間的推移，大部分黑人士兵也逐漸能夠聽懂漢語。
擁有強大軍力和經濟實力的鄭芝龍已經成為一個富可敵國的集高官、軍閥與海商於一身的地方實力派，鄭芝龍的人生也達到了巔峰。
1645年，鄭芝龍弟兄與福建巡撫張肯堂、巡按御史吳春枝、禮部尚書黃道周等擁立唐王朱聿鍵稱帝於福州。
隆武帝朱聿鍵把鄭氏的海上力量視為自己的軍事支柱，鄭芝龍受封平虜侯，掌握軍政大權，旋晉平國公。隆武二年(1646)七月，清軍攻下浙東浙南，即揮師南下，南明政權已經岌岌可危。
鄭芝龍扶立隆武帝時，完全是處於投機心態。此時見清軍勢大，其首鼠兩端、見風使舵的本性再次展露無疑。當清軍一路南下，明朝殘餘勢力難以抵擋的情況之下，鄭芝龍又開始暗中與清軍開始洽商投降事宜。
對於投降清朝，讓他沒想到的是，不僅兒子鄭成功堅決反對他投降，陳述利害，鄭芝龍弟弟鄭鴻逵、鄭芝豹、安南侯楊耿、來夷侯周崔芝、安洋將軍辛一根等人也極力反對。
但鄭芝龍一意孤行，還是秘密地向清軍徵南大將軍貝勒博洛遞上了降表。博洛以閩粵總督為誘餌，讓鄭芝龍放棄各個關口，給清軍入閩讓開大路。特別要撤退仙霞嶺與分水關的守兵，鄭芝龍立即撤除了入閩關口仙霞嶺(今屬浙江)與分水關的防守。南明隆武帝倉皇逃奔到汀州，被清軍追上擒殺。
鄭芝龍為了這個閩粵總督賣主求榮，只帶了500衛兵，其中有300名黑人士兵，前往福州的清兵大營拜見博洛。不想到了半夜，清軍忽然開拔，將鄭芝龍挾持北上，失去了軍隊的鄭芝龍只能任憑清廷擺佈。
鄭芝龍降清之後，他留下的那支黑人僱傭軍便由兒子鄭成功掌管。其中，有一支由黑人士兵組成的洋槍部隊，成為鄭成功的貼身衛隊。在鄭成功進攻南京的戰役中，黑人部隊在南京城牆下和長江邊與清軍浴血奮戰，立下過汗馬功勞。
鄭芝龍降清，本想如投降明朝一般如法炮製，借清朝力量全力對抗荷蘭人，繼續在東亞海上稱霸。之前藉助明朝這棵大樹，他名正言順發展勢力，蜂蜜吃得美美的。如今幻想借助清朝繼續過自己土皇帝的日子，但他聰明反被聰明誤。憑他之前的經驗，清廷也會像明朝一樣重用他倚重他，但他沒搞明白一件事，衰弱的明朝拿他鄭芝龍沒有辦法，但風頭正勁的清朝豈會將他放在眼裡。
鄭芝龍助清滅明，為清軍效力，但清軍並沒有保護他和他的家眷。相反，他的府第、財產通到清軍的搶劫。鄭芝龍的妻子田川松曾被南明誥封為鎮國夫人，卻慘遭清軍汙辱，最後投水而死，終年四十五歲。鄭芝龍的祖墳也被清軍挖開，先祖遺骨基露在光天化日之下!祖墳被挖在中國人心目中是無法容忍的奇恥大辱。
國仇家恨，促使鄭成功毅然起兵反清。鄭芝龍的許多部下原來降清的意向並不明朗，他們見鄭芝龍被清廷哄騙入京遭遇軟禁，鄭家降清而未能保全家眷、祖墳，知道降清不過如此待遇，一齊心灰意冷，以後都成為追隨鄭成功的堅定的擁明抗清派。而清廷對鄭氏的錯誤行為使平定東南的戰事延續了數十年，這是他們始料未及的。
此後鄭成功高舉反清復明的大旗，收編鄭芝龍當年餘部，力量迅速壯大，成為恢復明室的重要力量。
順治九年(1652)，鄭芝龍以三族性命為擔保，再次出面招撫鄭成功。鄭成功在回信中說:“從來父親都是教兒子忠於明朝故國，沒有聽說教兒子做投降的貳臣的。……萬一父親你遭遇不幸，這也是天意、命運，兒子我只有穿上孝衣為你們復仇，以達到忠孝兩全的結局。”顯然，鄭成功已經看到了鄭芝龍最後的慘局。
順治十八年(1661)順治帝駕崩。鄭成功收復了臺 灣。清朝廷以鄭芝龍為人質、引誘鄭成功投降的計劃完全落空，再也沒有利用價值。十月，輔政大臣蘇克薩哈矯詔以“通敵”之罪，將鄭芝龍連同他的兒子鄭世恩、鄭世蔭、鄭世襲等十餘人，斬首於北京柴市，鄭芝龍在北京的全族老少無一遺留。
鄭芝龍原本已經成為手握重權的閩粵與臺灣地方實力派，為求得一個清朝“閩粵總督“的高官，實現他內心不現實的借清廷維持他海上帝國的美夢，他不顧民族大義，屈膝賣國求榮，結果卻印證了他的兒子鄭成功反對他降清的遠見和冷靜。
鄭成功與其父截然不同，他是一位抗清民族英雄，堅持民族氣節，拒絕清廷高官厚祿的誘惑，堅持艱苦卓絕的抗清鬥爭達17年之久。他統率的軍隊曾大舉北伐，攻入長江、克鎮江、圍南京，震驚全國，成為抗清的重要力量和光輝榜樣。鄭成功從荷蘭殖民者手中收復了祖國的寶島臺 灣，成為彪炳史冊的民族英雄。
