在過去十年中，老年人的重大創傷和直介面服抗凝劑 (DOAC) 的使用同時增加。因此，遇到接受 DOAC 治療的老年創傷患者的可能性相當大。由於創傷的隨機試驗具有挑戰性，因此建立動物模型來評估其他潛在的治療干預措施可能有助於檢查潛在的新管理策略
近期，Rayatdoost 等人在《ANESTHESIOLOGY》（IF=7.892）發表了題為“Reversing Rivaroxaban Anticoagulation as Part of a Multimodal Hemostatic Intervention in a Polytrauma Animal Model” 的文章，提供了已建立的多發性創傷豬模型的新資料。
背景：危及生命的出血需要迅速逆轉 Xa 因子抑制劑的抗凝作用。本研究調查了四種凝血酶原複合物濃縮物在豬多發傷模型中使用利伐沙班抗凝治療創傷相關出血的有效性。該研究還檢驗了以下假設：聯合使用低劑量凝血酶原複合物濃縮物加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物可以改善其亞治療效果。
方法：48 頭麻醉的雄性豬注射利伐沙班 (1mg/kg) 30 分鐘後誘發創傷（鈍性肝損傷和雙側股骨骨折）。在研究的第一部分，動物接受了凝血酶原複合物濃縮物（12.5、25 和 50 U/kg）。在第二部分中，用 12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物加氨甲環酸或加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物治療動物。主要終點是傷後總失血量。次要終點（凝血參數和凝血酶生成）在創傷後 240 分鐘或直至死亡期間進行監測。
結果：研究的第一部分表明，與對照 (3,313 ± 634ml) 以及 12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物組（2,671 ± 334ml）相比，25 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物 (1,541 ± 269 ml) 和 50 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物 (1,464 ± 108 ml) 的失血量顯著降低（所有 P < 0.0001）。在研究的第二部分，與 12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物加氨甲環酸相比，12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物（1,836 ± 556ml，P < 0.001）的失血量顯著減少（ 2,910 ± 856ml)，並且在 25 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物、50 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物和 12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物組中沒有早期死亡。死後組織病理學分析顯示沒有不良事件。
結論：凝血酶原複合物濃縮物有效減少失血、恢復止血和平衡凝血酶生成。使用氨甲環酸加纖維蛋白原濃縮物的多模式止血方法增強了低劑量凝血酶原複合物濃縮物的作用，有可能減少有效控制出血所需的凝血酶原複合物濃縮物劑量。
圖 1. 動物實驗示意圖。在創傷誘導前和受傷後 12、30、60、120、180 和 240 分鐘收集血液樣本。治療包括對照組、12.5 U/kg 凝血酶原複合物濃縮物 (PCC)、25 U/kg PCC、50 U/kg PCC、12.5 U/kg PCC 加氨甲環酸和 12.5 U/kg PCC 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物。
簡而言之，該研究在造成鈍性肝損傷和雙側股骨骨折的標準化重大創傷之前，在麻醉豬中建立了高利伐沙班血漿濃度（約 400 ng/ml）。作者比較了不同劑量的凝血酶原複合物濃縮物（PCC；12.5、25 和 50 U/kg）以及 PCC 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物的組合，研究了 4 小時內的總失血量和存活率。與對照組（生理鹽水）相比，PCC 25 和 50 U/kg 以及 PCC 12.5 U/kg 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物治療減少了出血並實現了 100% 的存活率，而對照組的存活率為 0%。本研究的重要發現包括以下內容。首先，高利伐沙班血漿濃度對旋轉血栓彈力測定法 (ROTEM) 的影響顯示外源性活化凝血時間延長，而最大凝塊形成未改變。同樣，凝血酶生成顯著減少，而纖維蛋白原濃度保持穩定。外傷後前 12 min和凝血治療前出血量較大（約800ml），但各組具有可比性，反映了外傷的嚴重程度和實驗模型的高度標準化。PCC 如何在利伐沙班下恢復止血的確切機制尚不完全清楚，但結果表明凝血因子必須克服利伐沙班誘導的凝血酶抑制，以恢復凝血酶的生成。研究結果強調了這一點，即在受傷後和持續出血時，所有治療組的凝血酶生成都顯示出相對於基線的漸進性和劑量依賴性改善。相比之下，纖維蛋白原水平呈逐漸下降趨勢，但接受 PCC 12.5 U/kg 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物的組除外，從而維持纖維蛋白原約 1.5 克/升。ROTEM 顯示所有治療組均朝著基線逐漸正常化，而除用 PCC 12.5 U/kg 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物治療的組外，所有組的最大凝塊形成均減少。在 PCC 25 和 50 U/kg 治療組中，血塊形成的最大減少最多為 20%。在接受 PCC 12.5 U/kg 加氨甲環酸和纖維蛋白原濃縮物的組中，血小板計數較高，特別是纖維蛋白原濃度較高，可以解釋最大血塊形成的保持。因此，與對照組相比，治療後這些組的失血量減少到不到一半，並導致 100% 的存活率，而對照組為 0%。
另一個重要發現是，儘管進行了細緻的肉眼和組織學檢查，但在心臟、肺、肝臟或腎臟中沒有發生血栓形成事件。然而，安全評估受到 4 小時觀察時間和動物數量少 (n = 48) 的極大限制。
儘管上述研究報告了有趣的發現，但我們能否將這些資訊外推到人類，以及管理接受 DOAC 的出血患者的臨床醫生面臨哪些問題？
在出血性創傷患者中，當他們的病史無法獲得時，第一個挑戰是評估他們是否接受了抗凝治療，如果是，使用哪種抗凝劑。正如歐洲創傷後大出血和凝血病管理指南所建議的那樣，該資訊可以透過三種廣泛使用的常規檢測獲得：凝血酶原時間/國際標準化比值、抗 Xa 活性（針對低分子量肝素；表 1) 和凝血酶時間。有趣的是，所有直接 Xa 抑制劑的血漿濃度都可以根據標準抗 Xa 測定進行測量。
歐洲創傷治療指南建議在持續出血時逆轉所有抗血栓藥物的作用。在維生素 K 拮抗劑治療的患者中，這是透過四因子 PCC 加維生素 K1 實現的，在達比加群治療的患者中使用依達西珠單抗。關於服用 Xa 抑制劑的患者特異性較差：如果出血危及生命，建議使用 PCC（25 至 50 U/kg）“直到有特異性解毒劑可用”。
Andexanet alfa 是一種重組 Xa 誘導蛋白，現在可用作 Xa 抑制劑的特異性解毒劑。它在美國和歐洲被批准用於治療接受利伐沙班或阿哌沙班抗凝治療的危及生命的出血，但尚未正式研究或批准用於外科手術患者。由於缺乏直接比較，很難判斷基於 PCC 或基於 andexanet alfa 的策略哪個更好。此外，andexanet alfa 的批准基於 352 名患者的資料。其中，64% 是由於顱內出血，26% 是由於胃腸道出血，但沒有典型的嚴重外傷病例。69% 的患者止血效果非常好，13% 的患者止血良好。發生血栓栓塞併發症的發生率為 10%，30 天內的死亡率為 14%。
在加拿大和瑞典對使用阿哌沙班或利伐沙班進行抗凝治療時出血的類似患者人群進行了調查。治療基於四因子 PCC，納入的出血人群任主要是顱內 (65%) 和胃腸道 (19%)，不包括典型的重大創傷。PCC 被認為有效率為 69%，血栓栓塞發生率為 5%，兩個佇列的 30 天內死亡率為 24%。
選擇 Andexanet Alfa 和四因子 PCC 用於逆轉 Xa 抑制劑時，人們可能期望具有可比的效果和低血栓栓塞率。然而，還有其他方面需要考慮：成本、治療持續時間和凝血監測。Andexanet alfa 至少比 PCC 貴 10 倍。重要的是，Andexanet alfa 的劑量包括初始推注和隨後的 2 小時輸注。由於Andexanet alfa 的逆轉持續時間很短，Xa 抑制劑的血漿濃度在 2 到 3 小時後再次升高，並且可以假設對凝血有影響。這導致了是否應該更長時間地輸注 Andexanet alfa 的問題時間，如果有，持續多長時間。商業抗 Xa 檢測用於常規監測直接 Xa 抑制劑。然而，在使用 Andexanet alfa 後，他們高估了殘留的抗 Xa 活性，從而低估了逆轉的有效性。需要使用減少樣品稀釋的改進測試設定。在這種情況下，粘彈性測試可能會有所幫助。在 ROTEM 中，我們預計與 Xa 抑制劑的血漿濃度相關的外源性啟用血栓彈力圖 (EXTEM) 分析中凝血時間延長，而血栓彈力圖反應時間延長。
儘管在提到的 Andexanet alfa 研究中沒有典型的嚴重創傷患者，可能需要在這些患者中進行抗凝治療。一種藥物不太可能成為凝血管理的“靈丹妙藥”。有效的凝血管理是透過個性化的目標導向凝血演算法實現的，減少了輸血需求並有助於獲得良好的結果。如果存在血漿濃度升高的 DOAC，有效的管理將包括逆轉其影響，隨後的重新評估凝血功能，並治療與創傷相關的凝血功能障礙（如果存在）。
最後但並非最不重要的一點是，我們想提一下，對於沒有危及生命的穩定患者，可以選擇將手術延遲幾個小時，從而使利伐沙班的血漿濃度降低至安全水平而無需逆轉。
來源：ANESTHESIOLOGY
