作者：衣曉峰
作為花生四烯酸代謝途徑產生的一種重要炎症因子，白三烯在體內具有十分重要的生理作用，參與多種生理病理反應。近日，由哈爾濱工業大學生命科學中心何元政教授及課題組成員王娜等人完成的一篇學術論文“白三烯B4受體1啟用的結構基礎”，線上發表於國際權威的《自然通訊》上。此項研究利用冷凍電鏡技術確定了白三烯受體複合物結構，揭示了白三烯配體如何啟用白三烯受體1的“奧秘”。專家評價指出，這一成果為今後抗炎、抗過敏新藥的研製提供了重要依據。
白三烯-白三烯受體-Gαi三元複合物結構圖
呼吸系統疾病是一種常見病、多發病，發病誘因大多由大氣汙染、吸菸和人口老齡化等因素所致。在生物體內，白三烯主要透過作用於白三烯受體而發揮其生理功能，參予炎症反應和免疫反應，並與哮喘等呼吸系統疾病有密切關係。專家解釋，白三烯受體是在細胞膜上表達的一種G蛋白偶聯受體蛋白，包括兩種不同亞型的受體蛋白。其中內源性白三烯配體與白三烯受體1親和力非常高，因而普遍認為白三烯生理機制主要是透過G蛋白i亞型實現的。當白三烯受體1被內源性白三烯配體啟用後，可觸發下游的炎症、過敏及免疫反應。然而近年來在針對研發白三烯的新抗炎藥物上始終裹足不前，其癥結所在正是缺乏啟用的白三烯受體的“結構圖”作為設計參照。
白三烯受體結合三種配體結構圖
為解決上述難題，何元政教授帶領課題組利用冷凍電鏡技術解析了白三烯受體1與G蛋白結合的啟用結構，解析度達到2.91埃。藉助分子動力學模擬、對接和定點誘變等技術，課題組發現白三烯與受體的結合是透過一個由水分子和受體口袋中關鍵極性殘基形成的氫鍵網路完成的；課題組同時揭示了受體啟用的關鍵機制是經由受體內的關鍵殘基間相對於受體核心方向的移動，從而關閉了離子進入受體內部的可能，繼而解鎖了以前鎖死受體的離子鎖，最終激活了受體。
此外，研究人員還鎖定了一個在穿膜螺旋3和穿模螺旋4 之間的嶄新的旁構配體結合位點，並且透過質譜鑑定發現磷脂醯肌醇為結合在該位點的旁構配體，這也是國內外首次報道磷脂醯肌醇為G蛋白偶聯受體的旁構配體，由此為開發、設計新的旁構配體夯實了理論基礎。與此同時，進一步的研究還表明，白三烯受體1的配體結合口袋直接對胞外區的親水環境開放，推測這可能是導致目前白三烯靶向藥物缺乏專一性和有效性的內在原因。
專家評價指出，白三烯受體1∕Gi蛋白複合物的結構解析，深刻闡釋了白三烯受體蛋白被啟用的機理，為未來設計抗白三烯藥物的合成開闢了一條新路。
哈爾濱工業大學生命科學中心何元政研究員為論文的通訊作者，博士生王娜為第一作者。
