隨著靶向藥物在腫瘤治療領域發揮出越來越重要的作用，耐藥問題如何解決也被反覆提及。如何最大化延長靶向藥物的使用時間，讓患者獲得高質量的生存時間，是每一個醫學工作者的願景。

目前，病人服用的抗腫瘤藥物，透過與腫瘤細胞的相關分子相互結合，直接或間接地影響了腫瘤細胞的增殖，達到了抗腫瘤的目的。經過研究者們堅持不懈的努力探索，發現有些我們意想不到的藥物，也會在分子相互作用的途徑裡發揮作用，甚至能延長靶向藥物耐藥的時間。下面的文章中，癌度帶大家一起來探討。

細胞自噬與靶向藥物耐藥

首先我們來了解一個概念：“細胞自噬”。細胞將一些損壞的蛋白或細胞器銷燬掉，這些被銷燬的東西被包裹在“自噬小泡”裡，然後送入溶酶體內進行降解並得以迴圈利用，類似一個垃圾處理與回收系統，在正常細胞裡，細胞自噬是維持運轉的重要生理過程。

然而，細胞自噬有的時候會被癌細胞所利用，比如我們使用的藥物，就可能被癌細胞降解掉了。已經有證據表明，MAPK訊號通路的靶向治療耐藥問題，細胞自噬就扮演了重要的作用。

既然找到了細胞自噬這個問題，那麼就需要找到對應的藥物來剋制。研究者經臨床試驗證實，一種預防和治療瘧疾的藥物——羥氯喹，可以有效阻斷細胞自噬。羥氯喹還被美國FDA批准用於治療類風溼性關節炎和狼瘡。

基於這些原理，研究者設想將靶向藥物和羥氯喹聯合使用，看看是否能達到較好的治療效果。

達拉非尼、曲美替尼聯合羥氯喹治療黑色素瘤

黑色素瘤是很常見的惡性腫瘤，針對這個腫瘤比較常見的基因突變——BRAF基因的V600E，有相應的靶向藥物維羅非尼和達拉非尼。在BRAF基因的下游是MEK基因，因此現在透過將阻斷BRAF基因的達拉非尼、阻斷MEK的曲美替尼聯合使用，在黑色素瘤的治療裡達到了一個非常好的治療效果。

由於以PD-1抑制劑為代表的免疫治療的興起，很多黑色素瘤患者最初確診疾病的時候常常使用PD-1抑制劑，在免疫治療耐藥之後再使用靶向藥物進行治療。圍繞這些問題，研究者發起了一項I期/II期臨床試驗。

入組的患者共計34名，都是晚期黑色素瘤患者，其中47%的患者乳酸脫氫酶（LDH）比較高，50%的患者之前使用過免疫治療後耐藥。入組患者使用的藥物分別是羥氯喹 (HCQ) 600毫克、達拉非尼每次150毫克（一天兩次）、曲美替尼每次2毫克（一天一次）。

結果表明，這個治療用藥組合沒有產生劑量限制性毒性，患者一年病情無進展的比例是48.2%，中位無進展生存期是11.2個月，中位總生存期是26.5個月，這個用藥組合產生了高達85%的緩解率，其中完全緩解率達到了41%。

圖1.羥氯喹、曲美替尼、達拉非尼治療黑色素瘤的治療應答率

在乳酸脫氫酶（LDH）高的患者群體中，治療緩解率達到了88%，中位無進展生存期為7.3個月，中位總生存期為22個月。

研究者最後的評估為：這三種藥物組合產生了非常高的治療應答率，但是一年治療病情無進展的比例沒達到預期。研究入組的病人裡，乳酸脫氫酶（LDH）高以及使用過免疫治療的患者所佔比例較高。這些因素可能會對治療結果產生一定影響，目前新的臨床研究正在開展中。

圖2.羥氯喹聯合曲美替尼、達拉非尼治療黑色素瘤的生存期

啟示：現在要用羥氯喹嗎？

癌度總是在第一時間將腫瘤治療領域的最新資訊與研究成果分享給大家，我們希望患者朋友能從中得到一些參考，或者是因為我們的資訊分享而受益。

儘管上文中羥氯喹比較常見，另外達拉非尼、曲美替尼也都已上市，但這三個藥物組合使用還需要更多的臨床試驗，才能獲得比較明確的參考依據。

所以，在實際的治療過程中，患者朋友們還是應該遵從主治醫生的意見，按規範的措施進行治療。我們相信，這些還處於探索和研究中的臨床試驗，終有一天也會變成規範化的治療方式，給患者帶來真正的獲益。

參考文獻：Janice M Mehnert et al., BAMM (BRAF Autophagy and MEK inhibition in Melanoma): A phase I/II trial of dabrafenib, trametinib and hydroxychloroquine in advanced BRAFV600-mutant melanoma，Clin Cancer Res. 2022 Jan 12.