芳烴無定向間位選擇C-H活化的遠端空間控制
文章出處：Boobalan Ramadoss, Yushu Jin, Sobi Asako, Laurean Ilies. Remote steric control for undirected meta-selective C-H activation of arenes. Science 2022, 375, 658-663.
摘要：芳烴的區域選擇性功能化仍然是有機合成中一個具有挑戰性的問題。空間相互作用常被用來阻斷與一個給定取代基相鄰的位點，但是它們並沒有區分其它的遠端位點。作者報道了一種基於遠端空間控制的策略，透過一種類似屋頂的配體保護遠對位和鄰位，從而能夠在沒有鄰位或對取代基的情況下選擇性活化間位C-H鍵。作者證明了這一概念的Ir催化的間位選擇性硼化各種單取代芳烴，包括複雜的藥物分子。這一策略有潛力將C-H鍵功能化方法擴充套件到以前不可反應的位點上。
芳烴的直接功能化是合成藥物、農用化學品和各種精細化學品和聚合物不可或缺的一部分。然而，在這個過程中控制區域選擇性仍然具有挑戰性，特別是在富電子官能團間位單取代芳烴的情況下。過渡金屬催化的C-H活化方法有可能為這個問題提供一個普遍的解決方案，到目前為止，區域控制通常是透過利用直接基團或電子或空間指導基團來實現的。空間控制策略在阻塞近端部位是成功的(圖1A)，但是區分遠端位置如間位和對位是困難的。非常龐大的催化劑既能阻斷鄰位和間位C-H位點，又能實現對位C-H的官能團化(圖1A)，但在具有反應活性的對位C-H鍵存在的情況下，單取代芳烴的間位選擇性活化一直難以捉摸(圖1A)。雙功能配體透過相互作用(如氫鍵、Lewis酸鹼相互作用或離子配對)與底物上的給體或受體基團結合，已被用於間位功能化，但這種策略需要特殊的基團附著在底物上。用於遠端功能化的其它策略也需要在底物上引入專門的指導基團。作者在這裡提出了一種基於遠端空間控制的策略，透過一個類似屋頂的配體阻斷一個對位位點(圖1B)來實現鄰位和對位C-H鍵存在時的間位選擇性C-H活化。因此，螺聯吡啶配體(化合物L12)與Ir催化劑結合，可以在無特徵的中C-H位點上選擇性地硼化單取代芳烴，區域選擇性高達> 20:1 (圖1C)。此外，雖然對空間要求較高的配體通常會降低催化劑的活性，但屋頂設計在不影響金屬催化劑配位球的情況下誘導了遠端空間偏置；從保護苯酚(化合物1o)的反應中可以看出，螺聯吡啶配體的活性(產率為84%)高於常用的聯吡啶配體dtbpy，即(4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶，產率為24%)。在這些反應條件下，烷基苯、苯胺、保護苯酚、芳基醚和芳基矽烷等化合物被選擇性地間位硼化。
聯吡啶衍生物是過渡金屬催化中的特殊配體；例如，它們是Ir催化C-H硼化反應的配體。常用的聯吡啶類化合物如dtbpy具有較高的反應活性，但對區域選擇性的控制較差。人們一直努力將底物識別單元引入到聯吡啶核上以實現區域選擇性，但需要底物上的給體或受體基團，如羰基、吡啶或銨。Ir催化劑通常對空間偏置很敏感，圖1A中所示的空間控制策略之前已經應用過。為了實現遠端空間控制策略，作者設想開發垂直於聯吡啶配體配位平面的未開發空間，作者設計了一種螺旋體-吡啶化合物，它擁有一個橋接的C(sp3)碳，這允許構建一個“空間屋頂”，預計將堵塞對位並實現間位選擇性。
圖1
圖2描述了Ir催化叔丁基苯(化合物1a)硼化反應的配體設計的關鍵特徵。作者選擇這個底物是因為叔丁基是有機合成中標準的空間標記物，它缺乏可能與催化劑發生電子互動作用的功能。與標準dtbpy配體配位的Ir催化劑具有較高的反應活性，如預期的那樣，可以得到間位產物(化合物2a，產率為40%)，對位產物(化合物4a，產率為20%)和二硼化產物(化合物3a，產率為41%)的混合物。二硼化反應增強了間位選擇性(4.0: 1)，因為空間上的原因，只有間位產物(化合物2a)可以進一步反應得到二硼化產物(化合物3a)。聯吡啶的平面剛性化(化合物L1)並不影響選擇性(3.1: 1)，而未取代螺聯吡啶化合物(化合物L2)產生了大量的二硼產物(化合物3a)，導致選擇性稍高(6.8: 1)。當一個苯基取代基被引入到芴環(化合物L3)時，選擇性基本上不受影響。吡啶基(化合物L4)大大降低了反應活性，可能是由於競爭配位或配體硼化作用。正如作者的“空間屋頂”模型預測的那樣，當作者增加芴環上取代基的尺寸時，選擇性得到了改善。因此，3,5-二甲基苯基(化合物L5)、3,5-二叔丁基苯基(化合物L6)、2,6-二甲基苯基(化合物L7)、2,4,6-三甲基苯基(化合物L8)、9-蒽基(化合物L9)的間位選擇性為7.7: 1至9.1: 1；值得注意的是，化合物L7、L8和L9的二硼化反應被大大延緩(產率分別為2%、7%和3%)，這證明了間位選擇性是真實的，而不是二硼化作用增強導致的。帶有取代N-咔唑基的螺聯吡啶配體(化合物L10)的間位選擇性較差。這些基團的構象靈活性的問題是透過使用一個更剛性的Bpin基團(化合物L12)來解決的，其中硼酯基團與芴基團以平面方式排列。透過使用L12，作者實現了高的間位選擇性(12: 1)，同時保持低的二硼化反應活性(產率為7%)。將硼化試劑改為鈉硼烷(HBpin)，配體L12的硼化產物產率高(產率為84%)，間位選擇性高(23: 1)，二硼化反應活性低(產率為9%)。回收的起始物料佔了剩餘的質量平衡。硼酸酯基團(化合物L13)的改性也得到了類似的結果。使用龐大的三苯基矽基(化合物L11)具有中等的選擇性，可能是因為它的旋轉靈活性。
圖2
接下來，作者利用配體L12，根據芳烴上取代基的大小，探索Ir催化各種單取代芳烴如烷基苯、取代苯胺、保護苯酚和醚的硼化反應，以實現高到中等的間位選擇性(圖3)。這些富電子芳烴底物在親電芳香取代條件下具有典型的鄰位/對位選擇性，在催化C-H鍵活化條件下具有間位/對位選擇性。因此，間位選擇性官能團化具有重要的合成意義，特別是由於硼酯基可以很容易地轉化為多種官能團。具有較大取代基的烷基芳烴，如叔丁基(化合物1a)或金剛烷(化合物1b)反應具有高的間位選擇性(分別為23: 1和29: 1)。較小的仲烷基，如異丙基(化合物1c)或環己基(化合物1d)也具有較高的間位選擇性(分別為15: 1和14: 1)，而帶有較小基團的底物，如乙基(化合物1e)和甲基(化合物1f)的反應具有中等的間位選擇性(分別為7.3: 1和5.0: 1)。這些底物的結果強烈地表明空間控制，因為(i) 可能與催化劑電子互動作用的功能的缺乏和(ii) 底物尺寸和選擇性之間的直接關聯。遠端區域控制的優點是不會降低催化劑的活性，這體現在對空間要求較高的1,3-二叔丁基苯(化合物1g)的反應中，使用龐大的配體在空間控制下不反應，但使用作者的催化劑能以適量的產率硼化。
對化學工業至關重要的化合物苯胺，也能以高的間位選擇性硼化，而選擇性與N取代基的大小有關。因此，N,N-二取代苯胺，如異丙基(化合物1h)、環己基(化合物1i)或異丁基(化合物1j)等大分子基團，間位硼化產物的選擇性高於20:1，其中化合物1j的間位選擇性高達45: 1。N,N-二丁苯胺(化合物1k)也具有高選擇性(18: 1)。N-苯基吡咯烷(化合物1l)和N,N-二甲基苯胺(化合物1m)等空間充滿度較低的苯胺的反應具有中等的間位選擇性(分別為13: 1和11: 1)。矽基保護的二芳胺(化合物1n)反應產率高，間位選擇性高(36: 1)，選擇性反應在阻礙較少的苯基環上。富電子芳烴，如苯胺，在Ir催化硼化反應條件下通常反應性較差，但作者的屋頂配體使這些底物的化學計量的反應產生良好的產率。相比之下，以dtbpy為配體，在其它條件相同的情況下，化合物1k的反應產率為5%。
其它單取代芳烴也發生了間位選擇性反應。一種用易於去除的三異丙基矽基(化合物1o)保護的苯酚反應，產率高，間位選擇性高(21: 1)，可以直接獲得具有合成挑戰性的間位取代苯酚。異丙基苯基醚(化合物1p)反應產率好，間位選擇性中等(8.1: 1)。苯基矽烷(化合物1q)反應得到高產率和高的間位選擇性(18: 1)。均三烯取代基(化合物1r)反應的產率和選擇性降低，可能是由於與配體上的頂部取代基的非合成性的相互作用。缺電子的單取代芳烴如pivalophenone (化合物1s)和二乙基苯基膦酸酯(化合物1t)反應具有中等的間位選擇性。這些底物中的吸電子基團加速了對C-H鍵的氧化加成，而屋頂配體則抵消了電子效應，提高了間位選擇性。一個不對稱鄰位雙取代芳烴(化合物1u)在C-H鍵間與較大的基團發生中等間位選擇性反應，表明配體可以區分兩個基團的大小。
複雜分子的後期功能化對藥物化學很重要，因為它可以為新藥的開發創造新的化學空間。作者測試了幾種具有多種功能的商業藥物分子的反應。Caramiphen (化合物1v)是一種用於治療帕金森病的抗膽鹼能藥物，具有高的產率和間位選擇性(20: 1)。該化合物在對位(對位/間位 = 5.7: 1)的硼化作用以前曾報道過。吡非尼酮(化合物1w)是一種N-苯基吡啶酮衍生物，用於治療特發性肺纖維化，硼化產率低但具有高的間位選擇性。儘管人們對吡非尼酮衍生物的開發感興趣，以增加藥效和減少副作用，但唯一關於苯基官能化衍生物的報道需要多個步驟，使用NH前體與對取代的芳基溴的Ullmann偶聯。哌醋甲酯是一種興奮劑，主要用於治療注意力缺陷多動症。保護哌啶的氮後，化合物1x硼化具有高的產率和間位選擇性[間位產物2x的產率為74%，對位產物3x的產率18%，二硼化產物4x的產率為8%，以上結果透過1H核磁共振(NMR)光譜確定，其中間位產物2x的分離產率為50%]。用X射線晶體學方法確定了間位產物2x的結構。經凝膠滲透色譜分離得到藥用相關化合物2v-2x為分析純間位異構體。
作者的反應的一個重要特點是引入的硼酯基團的多功能性，它可以很容易地被功能化。為了演示，作者選擇了保護性的酚衍生物2o，因為酚衍生物在有機化學中的重要性和酚直接間位官能化的困難。在本實驗條件下，保護後的苯酚1o經硼化反應得到的化合物2o產率高、間位選擇性好(圖3)，可轉化為多種間位取代的間苯二酚(化合物5)、間碘酚(化合物6)、間-(1-哌啶基)酚(化合物7，作為矽基醚)、3-氘酚(化合物8，矽基醚)和間芳基化苯酚(化合物9和10)。間位取代苯酚的合成並非易事，目前還沒有直接有效的方法來選擇性地對苯酚進行間位功能化，這是有機化學面臨的一個典型的難題。到目前為止，這些產品最常用的途徑是像化合物6這樣的間滷代苯酚，而這種物質又不能直接由苯酚合成，需要間接的，通常是繁瑣的合成路線。
圖3
密度泛函理論計算以甲苯為底物和一個含有Bpin取代基的簡化配體模型，計算結果顯示：在吉布斯自由能方面，該配體確實更傾向於間位亞過渡態[ΔG‡(TSmeta) = 28.0 kcal·mol-1]，而對位亞過渡態[ΔG‡(TSmeta) = 30.8 kcal·mol-1]的吉布斯自由能比間位亞過渡態的高2.8 kcal·mol-1 (圖4)。為了研究這種差異的原因，作者進行了失真/互動作用分析(圖4B)，其中，C-H鍵裂解的活化能(ΔE‡)被劃分為使催化劑和底物變形為過渡態幾何形狀的能量(ΔE‡dist)和扭曲碎片之間相互作用的能量(ΔE‡int)。分析表明，觀察到的選擇性歸因於間位過渡態[ΔE‡int(meta - para) = -1.8 kcal·mol-1]的較大相互作用能，這是由於在對位過渡狀態下，底物與催化劑之間的空間位阻較大，使得芳香基平面遠離配體而傾斜(∠IrCmetaCortho = 165.5o vs. ∠IrCparaCipso =170.1o；∠CbpyIrCmeta =83.0o vs. ∠CbpyIrCpara = 87.4o)。
圖4
這種遠端空間控制策略有潛力應用於各種過渡金屬催化的C-H功能化反應，配體設計可以根據需要調整，以適應底物的不同取向，實現不同的選擇性。考慮到聯吡啶配體在過渡金屬催化中的普遍存在，作者預計螺聯吡啶骨架也將在其它各種催化反應中仍具有反應性和選擇性。
