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肺癌是全球發病率和死亡率最高的腫瘤,非小細胞肺癌(NSCLC)約佔所有肺癌的80%。表皮生長因子受體(EGFR)突變是NSCLC最常見的驅動基因,在非吸菸亞裔肺腺癌女性患者中,EGFR突變率高達50~60%,其中以EGFR19、21外顯子突變為常見。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的應用開啟了EGFR突變NSCLC靶向治療時代,然而EGFR-TKIs治療後一般1年內都會產生耐藥。如何克服患者EGFR-TKI耐藥已成為肺癌治療當前領域的研究熱點。
一、EGFR-TKI耐藥分類
原發性耐藥 |
定義:首次使用EGFR-TKI即產生耐藥,約60%NSCLC患者的耐藥為TKI原發性耐藥,其中EGFR基因啟用突變者有近30%對TKI原發耐藥。 |
機制:KRAS突變、EGFR耐藥突變、PI3K/AKT訊號通路的啟用、NF-κB訊號途徑的啟用、EML4-ALK融合基因突變、BRAF基因突變、EMT現象等。 |
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獲得性耐藥 |
定義:EGFR突變的NSCLC患者在一線接受EGFR-TKIs治療後會在8~10個月後出現進展。 |
機制:EGFR二次點突變、MET基因擴增、EGFR突變基因丟失或複製數下降、病理亞型的轉換等。 |
二、EGFR-TKI耐藥機制
1、EGFR突變:EGFR突變包含C797S突變、T790M突變、G796D突變、G724S突變、L718Q突變等多種型別,其中以T790M突變最為常見(50-60%)。
2、MET擴增(20%)
3、人表皮生長因子受體2(HER2)擴增(13%)
4、旁路途徑啟用:c-MET、FGFR、HER2等酪氨酸激酶受體基因突變或擴增、旁路啟用EGFR下游訊號通路。
5、下游訊號基因突變:EGFR下游訊號主要有KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS/RAF/MEK/ERK。
6、小細胞肺癌轉化(10%)
三、耐藥後的治療措施
第一/二代EGFR-TKI耐藥後治療 |
一/二代TKI一線治療失敗再次活檢,如T790M+建議第三代EGFR-TKI治療(奧希替尼或阿美替尼);如再次活檢T790M-建議化療。 |
第三代EGFR-TKI耐藥後治療 |
(1) 第四代EGFR抑制劑:EAI045 (2) 第三代TKI聯合其他突變基因抑制劑:Met抑制劑(克唑替尼)、BCL-2抑制劑(Navitoclax)、AXL抑制劑(cabozantinib)、Her2抑制劑(阿法替尼)、BRAFV600E抑制劑(達拉菲尼)、ANKRD1抑制劑(伊馬替尼) (3) MEK/ERK抑制劑:MEK抑制劑(PD0325901,司美替尼和曲美替尼)都能有效地克服耐藥細胞對奧希替尼的抗性,恢復第三代TKIs藥物的敏感性,其機制可能是MEK抑制劑顯著增加Bim水平同時降低Mcl-1水平。 (4) 耐藥後的再化療 (5) 免疫檢查點抑制劑 |
四、2021CSCO EGFR突變NSCLC治療I級推薦
分期 |
分層 |
I級推薦 |
IV期EGFR敏感突變NSCLC一線治療 |
(1) 一代:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 (2) 二代:阿法替尼、達可替尼 (3) 三代:奧希替尼 |
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IV期EGFR20外顯子插入突變NSCLC一線治療 |
參考IV期無驅動基因NSCLC的一線治療 |
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IV期EGFR敏感突變NSCLC耐藥後治療 |
寡進展或CNS進展 |
繼續原EGFR-TKI治療+區域性治療(2A類) |
廣泛進展 |
(1) 一/二代TKI一線治療失敗再次活檢:T790M+:奧希替尼或阿美替尼(3類) (2) 再次活檢T790M-或者三代TKI治療失敗:含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗(非鱗癌)(2A類) |
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IV期EGFR敏感突變NSCLC靶向及含鉑雙藥失敗後治療 |
P=0-2 |
(1) 單藥化療 (2) 單藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌) |
參考文獻:
[1] 賴軍明,林紅,羅輝,等.新一代EGFR-TKIs及ALK-TKIs在非小細胞肺癌的臨床研究進展[J].南昌大學學報(醫學版),2018,58(03):95-98.
[2] 王晨,陳淑珍.非小細胞肺癌治療藥物EGFR-TKIs獲得性耐藥機制的研究進展[J].藥學學報,2019,54(08):1364-1371.
[3] 蔡靜靜,周永春.第三代EGFR-TKIs在非小細胞肺癌中的耐藥機制及治療策略新進展[J].實用醫學雜誌,2019,35(04):512-515.
[4] 2021中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南.