GEMSTONE-301研究是繼PACIFIC研究後第2個在局晚期放療與化療結束後，證實免疫維持治療有效的III期隨機對照研究，研究資料已經於近期發表於《Lancet Oncology》雜誌。作為兩個重磅研究，兩者的研究設計、人群特點等有哪些不同？本期筆者與大家一起分享GEMSTONE-301研究與PACIFIC研究的差異。
一、前情回顧
首先，先來大概瞭解一下兩項研究。PACIFIC研究探索的是對於區域性晚期且同步放化療後未進展的患者，給予不超過1年的PD-L1抑制劑——Durvalumab鞏固治療的療效及安全性。符合入組標準的患者，按照2:1的比例進行隨機，Durvalumab的劑量為10mg/kg，每2週一次，治療上限為1年。放療劑量為常規的54-66Gy。強化治療期間出現2度及以上不良反應且隨機化之前未解決的患者不允許入組。除此以外，排除標準無特殊。研究基於性別、年齡(以65歲為分界點)及吸菸狀態進行分層。研究的PFS及OS資料均登頂《新英格蘭醫學雜誌》。資料顯示，免疫治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.8個月和5.6個月，將疾病進展/死亡風險降低48%，兩組的中位OS分別為47.5個月和29.1個月，HR=0.71。兩組3度及以上不良反應發生率分別為29.9%和26.1%，其中最常見的還是肺炎，兩組分別為4.4%和3.8%，兩組分別有15.4%和9.8%的患者因不良反應導致治療終止。
PACIFIC研究的PFS及OS
GEMSTONE-301研究則探索的是給予同步/續貫放化療後，未進展的患者給予2年的PD-L1抑制劑——舒格力單抗的療效及安全性。資料公佈時，兩組中位PFS分別為9.0個月和5.8個月，HR=0.64；其中，接受同步放化療的患者，兩組中位PFS分別為10.51個月和6.37個月，HR=0.66，而接受續貫放化療的患者，兩組中位PFS分別為8.0個月和4.07個月，HR=0.59。兩組中位OS尚不成熟，3度及以上治療相關不良反應發生率分別為9%和6%，其中，最常見的分別為肺炎/放射性肺炎，發生率分別為3%和＜%，治療相關的嚴重不良反應發生率分別為15%和10%。
GEMSTONE-301研究的PFS
二、兩項研究的比較
接下來，筆者將按照臨床研究設計中的PICOS原則，簡單介紹兩項研究的差異：
P(Participant，研究物件)：兩項研究相同的一點是均不對PD-L1表達水平做要求，哪怕PD-L1表達水平未知也均可以入組(這一點為兩項研究結果的解讀帶來困難，稍後詳細說明)；而兩項研究最大的不同體現在兩方面，GEMSTONE-301研究均為中國人群，且不允許驅動突變的患者入組；而PACIFIC研究以高加索人群為主，攜帶EGFR或者ALK融合的患者允許入組(為何這樣做，稍後解釋)。
I(Intervention，干預)：兩項研究給予的干預均是針對PD-L1的免疫檢查點抑制劑，且在入組前均需要接受至少2周化療，具體化療方案也相似，包括紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱及依託泊苷等。但是，干預措施有幾點不同：GEMSTONE-301研究給予24個月的治療，而PACIFIC研究給予1年的治療；具體治療劑量而言，GEMSTONE-301研究中的舒格力單抗給予固定劑量1200mg治療，而PACIFIC研究中，度伐利尤單抗為10mg/kg，而不是參照1500mg的固定劑量；治療週期而言，舒格力單抗每3週一次，而度伐利尤單抗為每2週一次。
C(Control，對照)：兩項研究一致，均以安慰劑作為對照。
O(Outcome，結局)：GEMSTONE-301研究的主要研究終點為獨立評審委員會基於ITT人群評估的PFS；而PACIFIC研究則是雙終點設計，分別是獨立評審委員會評估的PFS及OS。
S(Study Design，研究設計)：考慮到對照組是安慰劑，因此，兩項研究均是以2:1進行分組。而兩項研究之間最大的區別在於GEMSTONE-301研究允許接受序貫治療的患者入組，但是上限不允許超過40%，而PAFICIF研究則僅僅入組同步放化療接受後未進展的患者；此外，GEMSTONE-301研究基於PS評分、放化療聯合的形式及放療劑量（以60Gy作為分界）作為分層因素；而PAFICIF研究則是基於年齡、性別及吸菸狀態進行分層。
其他差異：此外，兩項研究在很多重要的基線變數，包括分期（GEMSTONE-301研究中，IIIa-IIIc期的比例分別為29%、57%和13%；PACIFIC研究中，未入組IIIc期患者，IIIa和IIIb期患者的入組比例分別為52.9%和44.5%）、組織病理型別（GEMSTONE-301研究中最常見的型別為鱗癌，佔比為69%，而PACIFIC研究中最常見的型別為非鱗癌，佔比為52.9%）。兩組詳細基線資料如下：
兩項研究的基線資料比較
三、為何PFS差異巨大
重點來了。為何兩項研究的PFS差異如此巨大？GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中，兩組中位PFS分別為16.8個月和9.0個月，可能有讀者會覺得，因為GEMSTONE-301研究納入了序貫放化療的患者，這部分患者入組較快且療效相對同步放化療的患者更差，但是，當我們把GEMSTONE-301研究中，接受同步放化療的患者單獨拿出來，中位PFS與全人群基本一致，為10.51個月，與16.8個月仍然具有一定的差異。
筆者認為，造成這一差異的原因主要是三方面：其一是PD-L1表達水平的差異，其二是評估方式的差異，其三是基線特點的差異。
在PACIFIC研究的亞組分析中，PD-L1＜1%的患者是不獲益的，這也是為什麼在歐洲，度伐利尤單抗在這部分患者中並未獲得相關的適應症，因此，在這兩項研究中，PD-L1＜1%的患者佔比非常重要，而就是這樣一個非常重要的資料，卻發生了嚴重的缺失，因為兩項研究均不對PD-L1表達水平做強制檢測，這直接導致了在GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中，分別有52%和37%的患者PD-L1表達狀態不明，這對研究結果的解讀造成了困難；此外，研究的評估形式同樣可能造成了結果的差異。兩項研究的主要研究終點均為PFS，此時的終點事件包括兩類：疾病進展及患者死亡。後者好理解，但前者卻存在一定的不確定性。針對區域性晚期的患者，在完成放療或化療後，如果想要入組，疾病不能出現進展，這就意味著此時，患者不可能出現遠處轉移，此時，後續如何隨訪就成了關鍵。在臨床試驗中，對於骨、腦及其他非靶病灶所在器官，有些方案要求每次評估均要進行檢查，以確認疾病狀態，這種情況下出現疾病進展可以及時發現，對於PFS的評估相對準確，但是，過於頻繁的檢查可能會對患者造成傷害；另一種方式就是針對腦、骨等部位，設定一個較長的檢查週期（如，每年評估一次），期間，患者出現新發症狀且有研究者評估有必要後才會安排相關檢查，這種情況下，症狀的出現必然晚於實際進展的時間，此時對於PFS的評估可能相對樂觀，在PACIFIC研究的完整方案中，後續隨訪每個週期均採用CT/MRI進行評估，但是對於骨等非靶病灶的評估，並未詳細說明(完整研究方案第83頁)；而在GEMSTONE-301研究中，筆者為並未看到詳細的檢查方法的選擇。
PACIFIC研究中的隨訪方式
此外，由於兩項研究在重要基線特點、治療週期、研究設計等方面均存在眾多區別，因此，在忽視這些區別就直接基於簡單的中位PFS數值，得出某個治療更優或者更差的結論似乎是不妥當的，尤其是兩款藥物針對的是同一個靶點，並無孰優孰劣的理論依據的前提下，得出這種結論更應當慎重。
PS：文章內容僅供學術交流，並不構成對任何藥物的推薦或反對。
