腸道“有益”菌/色氨酸代謝的另一面：抑炎症，卻助癌

2 月 14 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：菌群代謝產物，阿司匹林，路路通酸，LGG，幽門螺桿菌，KIAA1199，FXR，TIPE2，O藥。

Cell子刊：腸道菌群的色氨酸代謝產物可抑制抗腫瘤免疫

Immunity——[31.745]

① 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）具有高芳香烴受體（AhR）活性；② AhR被抑制可降低胰腺導管腺癌（PDAC）的生長，提高免疫檢查點阻斷的治療效果，增加瘤內浸潤IFNγ+CD8+ T細胞的比例；③ 機制上，巨噬細胞的AhR活性依賴於乳桿菌將膳食色氨酸代謝為吲哚，移除膳食色氨酸可降低TAM的AhR活性，促進瘤內TNFα+IFNγ+CD8+ T的聚集，而飲食中新增吲哚則可阻斷這種效應；④ PDAC病人中，AHR高表達與快速的疾病進展和死亡、免疫抑制性TAM表型有關。

【主編評語】

芳香烴受體（AhR）是色氨酸代謝產物的感知器，也是一種有效的免疫調節因子。Immunity近期發表的文章，發現腫瘤相關巨噬細胞上的AhR被腸道菌群產生的色氨酸代謝產物吲哚啟用，進而抑制炎症性T細胞的浸潤，促進腫瘤生長。而且在PDAC病人中，巨噬細胞AHR的高表達與較差的治療結果具有相關性。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity

2022-02-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006

國內團隊：幽門螺桿菌促胃癌的新機制

Gastroenterology——[22.682]

① 幽門螺桿菌感染透過NF-κB依賴性機制誘導RASAL2表達，NF-κB直接與RASAL2啟動子結合，啟用其轉錄；② 基因沉默和異位過表達發現RASAL2上調β-連環蛋白的轉錄活性，RASAL2直接結合AKT/β-連環蛋白訊號軸進而抑制PP2A活性；③ 功能上沉默RASAL2可降低核內β-連環蛋白水平，抑制腫瘤球體和類器官的形成；④ 移植胃癌小鼠模型中，RASAL2的缺失導致腫瘤生長受損；⑤ 臨床病理學分析提示RASAL2異常過表達與人胃癌不良預後及化療耐藥相關。

【主編評語】

幽門螺桿菌是胃癌的重要危險因子。福建醫科大學附屬協和醫院的黃昌明與國外團隊合作在Gastroenterology上發表文章，發現幽門螺桿菌感染可透過NF-κB/RASAL2/PP2A/β-catenin軸，促進胃癌發生。研究為感染、炎症和胃癌發生之間的關聯提供了新的證據。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Helicobacter pylori-induced RASAL2 through activation of NF-kB promotes gastric tumorigenesis via β-catenin signaling axis

2022-02-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.046

武漢協和醫院：KIAA1199促進結直腸癌肝轉移的機制

Hepatology——[17.425]

① KIAA1199透過增加肝臟的中性粒細胞浸潤，以促進結直腸癌肝轉移；② KIAA1199增強中性粒細胞的促轉移表型，並損傷CD8+ T細胞免疫；③ KIAA1199透過CXCL/CXCR2軸促進對中性粒細胞的招募，抑制該軸可減少結直腸癌肝轉移；④ 機制上，KIAA1199透過與TGFβ受體互作，啟用TGFβ/SMAD3/CXCL訊號通路，從而促進對中性粒細胞的招募；⑤ 利用吡非尼酮抑制KIAA1199的表達，可抑制結腸癌小鼠模型的腫瘤生長，並增強其對PD-1單抗治療的應答。

【主編評語】

先前的研究發現，KIAA1199在結直腸癌侵襲及轉移中發揮重要作用。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的張濤團隊與任精華團隊在Hepatology上發表的一項最新研究，發現在結直腸癌患者中，KIAA1199的高表達與肝轉移相關。在結腸癌小鼠模型中，KIAA1199可透過TGFβ-CXCL3/1-CXCR2軸增加肝臟的中性粒細胞浸潤，從而促進結直腸癌肝轉移。遺傳阻斷或藥物抑制KIAA1199，可恢復腫瘤免疫細胞浸潤，抑制腫瘤進展，並增強免疫檢查點抑制劑的療效。（@aluba）

【原文資訊】

KIAA1199 Drives Immune Suppression to Promote Colorectal Cancer Liver metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration

2022-02-02, doi: 10.1002/hep.32383

Science子刊：阿司匹林如何預防大腸癌

Science Advances——[14.136]

① 在炎症相關結直腸癌（I-CRC）中，阿司匹林提高免疫調節性阿司匹林觸發的特異性促分解介質（AT-SPMs）濃度，包括AT-lipoxin A4和AT-resolvin D1；② 阿司匹林下調結腸黏膜巨噬細胞和CD8+T細胞中免疫檢查點蛋白PD-1表達；③ 抑制AT-SPM生物合成或敲除AT-SPM受體可逆轉阿司匹林對巨噬細胞和CD8+ T細胞的免疫調節作用，並消除其在I-CRC期間的保護作用；④ 給小鼠補充AT-SPM可再現阿司匹林在I-CRC中的免疫定向作用。

【主編評語】

阿司匹林被推薦用於預防結直腸癌，但其免疫調節作用的機制尚不完全清楚。Science Advances近期發表的文章，發現在炎症相關結直腸癌(I-CRC)中，阿司匹林透過分解產生免疫調節性阿司匹林觸發的特異性促分解介質（AT-SPMs），進而調控巨噬細胞和CD8+ T細胞的PD-1表達，進而調控腫瘤進展。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer

2022-02-02, doi: 10.1126/sciadv.abl5420

新鄉醫學院：TIPE2調節腸道腫瘤發生

Cancer Immunology Research——[11.151]

① TIPE2在小鼠腸道腫瘤和人類結直腸癌（CRC）中顯著上調，TIPE2 mRNA的高表達與CRC患者生存時間縮短相關；② TIPE2缺乏顯著抑制偶氮甲烷/DSS誘導的CRC和Apcmin/+小鼠CRC的發展；③ TIPE2缺乏透過限制炎症減輕結腸炎嚴重程度，並阻止結腸炎期間結腸髓樣細胞死亡；④ 將TIPE2缺乏的骨髓移植到野生小鼠可抑制其致瘤表型，表明TIPE2特異性地在造血系統發揮作用；⑤ TIPE2缺失小鼠的腸道菌群改變，而限制大腸桿菌可減少腸道炎症並降低結腸腫瘤發病率。

【主編評語】

新鄉醫學院的婁運偉和王輝與團隊在Cancer Immunology Research發表文章發現，造血系統的TIPE2透過調節腸道菌群發揮抗腫瘤免疫，表明TIPE2可能是治療結直腸癌的新治療靶點。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2 Fosters Tumor-Associated Microbiota to Promote the Development of Colorectal Cancer

2022-01-31, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0666

國內團隊Cell子刊：路路通酸或能靶向治療結腸癌

Cell Reports——[9.423]

① 中藥單體路路通酸（LDA）可靶向TNF受體相關因子2（TRAF2）抑制Wnt/β-catenin通路，抑制結腸癌生長；② 機制上，TRAF2透過其C端與β-cateninN端結合從而上調Wnt通路，但LDA可破壞二者結合；③ 結腸癌細胞中形成TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK轉錄複合物，TRAF2對此複合物的形成必不可少；④ LDA可以破壞TRAF2/β-catenin和β-catenin/TCF4之間的連線；⑤ TRAF2是結腸癌Wnt/β-catenin通路的正調控因子，靶向TRAF2的LDA具有潛在藥物開發前景。

【主編評語】

結直腸癌是發生率排在第三位的惡性腫瘤。Wnt/β-catenin訊號通路異常是導致結直腸癌的重要的原因，有80%的患者顯示該訊號通路活性的異常。因此，靶向Wnt/β-catenin訊號通路在結直腸癌的治療中具有重要的意義。然而，迄今為止人們尚未找到可以有效在臨床上使用的靶向藥物。近期，上海中醫藥大學屈禕、張衛東和柯細松與上海科技大學郝丕良作為共同通訊作者，在Cell子刊Cell Reports上報道了他們針對天然產物中藥單體路路通酸（LDA）的研究成果，他們發現LDA可以有效靶向抑制TNF受體相關因子2（TRAF2），從而抑制Wnt/b-catenin通路訊號的傳導，抑制結腸癌的進展。這一研究成果一方面闡明瞭TRAF2是Wnt/β-catenin訊號和結腸癌的致癌調控因子，而且為其臨床治療提供了一種靶向TRAF2的天然產物。（@使用者947123204）

【原文資訊】

Liquidambaric acid inhibits Wnt/β-catenin signaling and colon cancer via targeting TNF receptor-associated factor 2

2022-02-01, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110319

曹海龍等：早期定植LGG可抑制腸道腫瘤形成

British Journal of Cancer——[7.64]

① 從妊娠第18天到自然分娩，飼餵相同受孕日期小鼠（10^8 CFU/天）及子代小鼠（出生後0-5天；10^7 CFU/天）LGG活菌或滅活的LGG；② 生命早期LGG定植顯著促進小鼠腸道發育，抑制低度腸道炎症，改變斷奶期（3 周齡）後代菌群組成；③ 早期LGG定植可降低小鼠成年期（12周齡）腸道腫瘤多樣性，可能與抑制Wnt訊號傳導和促進腫瘤細胞凋亡有關；④ 具有潛在抗腫瘤作用的雙歧桿菌和厭氧菌在成年期增加，導致腫瘤形成的消化鏈球菌屬則減少。

【主編評語】

研究顯示，鼠李糖乳桿菌GG（LGG）在生命早期的定植對健康有長期積極的影響。天津醫科大學的曹海龍、Weilong Zhong和姜葵作為共同通訊作者在British Journal of Cancer發表文章，發現LGG在生命早期的定植有助於抑制子代成年期的腸道腫瘤形成。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Early life Lactobacillus rhamnosus GG colonisation inhibits intestinal tumour formation

2022-01-28, doi: 10.1038/s41416-021-01562-z

浙江大學：FXR下調影響菌群，促大腸癌

Pharmacological Research——[7.658]

① 法尼醇X受體（FXR）在結直腸癌（CRC）患者體內表達普遍降低，導致膽汁酸(BAs)代謝紊亂；② 改變的膽汁酸譜塑造了不同的腸道菌群，並上調分泌型免疫球蛋白A（sIgA）表達；③ BAs和sIgA的雙重調控促進腸毒素脆弱擬桿菌的黏附和生物膜形成，促進CRC發生；④ 在結腸炎相關腸癌小鼠的腸道黏膜中，腸毒素脆弱擬桿菌的丰度顯著增加，引起促癌和多級炎症反應，最終促進結直腸癌發生發展。

【主編評語】

浙江大學的餘露山團隊在Pharmacological Research發表文章，發現結直腸癌患者的FXR下調導致膽汁酸代謝的失調，而膽汁酸代謝影響sIgA和腸道菌群，從而促進結直腸癌的發生發展。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Downregulation of the farnesoid X receptor promotes colorectal tumorigenesis by facilitating enterotoxigenic Bacteroides fragilis colonization

2022-01-29, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106101

NEJM：O藥聯合治療或是進展期食管鱗癌患者的新選擇

New England Journal of Medicine——[91.245]

① 970名未經治療且不可切除的進展期復發或轉移食管鱗狀細胞癌患者隨機等分為3組，分別接受納武單抗+化療、納武單抗+伊匹單抗、單獨化療；② 在所有患者中，或在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中，相比於單獨化療組，納武單抗+化療組及納武單抗+伊匹單抗組的中位總生存期均顯著延長；③ 在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的患者中，相比於單獨化療組，納武單抗+化療組（而非納武單抗+伊匹單抗組）的中位無進展生存期顯著延長。

【主編評語】

New England Journal of Medicine上發表的一項3期臨床試驗結果，在970名未經治療且不可切除的進展期復發或轉移食管鱗狀細胞癌患者中發現，相比於單獨化療，納武單抗（nivolumab）聯合化療或聯合伊匹單抗（ipilimumab）均可顯著延長患者的總生存期。（@aluba）

【原文資訊】

Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma

2022-02-03, doi: 10.1056/NEJMoa2111380

感謝本期日報的創作者：使用者975424952，臣分，使用者962325276，晨風，種一顆西檸檬，aluba

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