非酒精性脂肝性肝病（NAFLD）是世界上最常見的慢性肝臟疾病，被認為是代謝綜合徵在肝臟的表現。既往研究表明表觀遺傳學因素在NAFLD的發病過程中起著重要的促進作用。RNA修飾是表觀遺傳的重要組成部分，mRNA N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化修飾是真核生物中最豐富的RNA修飾形式。近年來的一些研究發現，mRNA的m6A甲基化修飾與脂質代謝存在密切聯絡，飲食誘導脂肪肝的m6A修飾模式發生改變，影響肝臟的胰島素敏感性。自噬作為一種維持細胞內穩態的保護機制，貫穿於肝臟病理生理的整個過程。然而，m6A甲基化修飾對肝細胞自噬活性的調控尚不明確。
2022年2月2日，Molecular Therapy雜誌刊發中山大學附屬第一醫院肖海鵬教授團隊題為METTL3-m6A-Rubicon axis inhibits autophagy in nonalcoholic fatty liver disease的研究論文，揭示了m6A mRNA甲基化修飾透過調控自噬影響肝細胞脂質代謝的新機制。
研究者透過構建NAFLD小鼠和細胞模型，發現脂肪變性肝細胞中m6A的修飾水平、關鍵甲基轉移酶METTL3及甲基識別蛋白YTHDF1的表達水平顯著升高，而且肝細胞的自噬活性明顯下降。在後續分子機制的研究中，透過抑制或過表達METTL3改變肝細胞中m6A mRNA甲基化修飾水平，研究者進一步發現YTHDF1主要透過m6A基團與自噬關鍵基因Rubicon的mRNA結合，並抑制其降解，高表達的RUBICON抑制自噬小體與溶酶體融合，導致肝細胞中脂滴經溶酶體途徑降解減少、脂滴蓄積。
模式圖：在NAFLD中脂毒性導致自噬相關基因Rubicon mRNA的m6A甲基化修飾升高，高表達的 RUBICON抑制自噬小體與溶酶體融合，導致肝細胞內脂滴不能透過自噬溶酶體途徑降解，加重脂滴在肝細胞內堆積。
綜上，該研究揭示了m6A mRNA甲基化修飾透過調控自噬影響肝細胞的脂質代謝是NAFLD病理生理過程的重要機制，從表觀遺傳學的角度闡釋了NAFLD的發病機理，併為NAFLD的臨床干預提供了新的潛在靶標。
中山大學附屬第一醫院內分泌科肖海鵬教授為該論文的通訊作者，博士研究生彭子珊為該論文的第一作者，中山一院內分泌科李延兵教授和精準醫學研究院劉仍允教授為該研究提供了重要指導。
原文連結：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(21)00471-8
製版人：十一
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
