編者按
【科研之聲】近日，北京大學腫瘤醫院梁軍教授團隊在“Port of Springer Nature”期刊上共同發表了一篇題為“CRISPR screens uncover protective effect of PSTK as a regulator of chemotherapy-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma”的研究論文。
研究簡介
北京大學腫瘤醫院梁軍教授團隊在“Port of Springer Nature”期刊上共同發表了一篇題為“CRISPR screens uncover protective effect of PSTK as a regulator of chemotherapy-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma”的研究論文。
背景
肝細胞癌 (HCC) 是最常見的癌症形式之一，與患者預後不良有關。迄今為止，治療耐藥性的出現阻礙了用於治療 HCC 患者的靶向治療的功效。在這項研究中，我們進行了一系列 CRISPR/Cas9 篩選，以確定與合成致死率相關的基因，這些基因能夠改善 HCC 患者的臨床反應。
方法
基於 CRISPR 的功能喪失遺傳篩選被用於靶向 HCC 細胞中的18,053個蛋白質編碼基因，以識別這些細胞中與化療相關的合成致死基因。透過體外和體內分析分析協同效應，同時透過 RNA-seq 和代謝組學分析探索相關機制。透過高通量虛擬篩選選擇已識別遺傳靶標的潛在抑制劑。
結果
發現抑制磷酸絲氨醯 tRNA 激酶 (PSTK) 會增加 HCC 細胞對化學治療的敏感性。PSTK 與抑制 HCC 細胞中化療誘導的鐵死亡有關，PSTK 的消耗導致谷胱甘肽過氧化物 4 (GPX4) 失活，並由於硒代半胱氨酸和半胱氨酸合成受到抑制而導致谷胱甘肽 (GSH) 代謝中斷，從而增強靶向化療治療後鐵死亡的誘導。Punicalin 是一種用於治療乙型肝炎病毒 (HBV) 的藥物，被確定為一種可能的 PSTK 抑制劑，當與索拉非尼一起應用於體外和體內治療 HCC 時，表現出協同效應。
結論
這些結果突出了 PSTK 作為 HCC 細胞中靶向治療治療抗性的介質的關鍵作用，該細胞透過抑制鐵死亡誘導發揮作用。因此，PSTK 抑制劑可能是克服 HCC 耐藥性的理想候選者。
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