背景
同時攜帶MYC、BCL2和/或BCL6基因重排的雙打擊或三打擊B細胞淋巴瘤通常是不良預後的淋巴瘤型別，涉及MYC、BCL2、BCL6和CCND1基因（四打擊）易位的B細胞淋巴瘤則更為罕見，迄今為止報告的病例非常有限。1-3CCND1基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因易位被認為是套細胞淋巴瘤（MCL）的遺傳學基礎，細胞週期蛋白Cyclin D1高表達，引起細胞週期紊亂，從而導致發病。此次我們邀請蘇州大學附屬第一醫院黃海雯教授分享一例早期診斷、四打擊多形性MCL的病例，並對其診治過程進行分享，該案例報道已發表於最新出版的英國血液學雜誌。4
病史及診斷
患者為一名76歲男性，咽部梗阻2個月。正電子發射斷層掃描顯示多個頸部淋巴結病變（圖 A）。實驗室檢查無異常，包括正常的血清乳酸脫氫酶(LDH)水平。
圖1 正電子發射斷層掃描(PET)/計算機斷層掃描(CT)掃描顯示診斷時頭頸部區域有多個病變(A)，患者在四個週期的R2-CHOP(B)後達到完全緩解(CR)
細胞形態、免疫表型及遺傳學檢查結果
細胞形態：左側頸部淋巴結活檢顯示中等到大淋巴細胞的瀰漫性浸潤導致結構消失，在低倍鏡下觀察到有形的巨噬細胞，高倍鏡下腫瘤細胞顯示出中等數量的細胞質、圓形或略微不規則的細胞核、中等分散的染色質和一個或多個小的且偶爾突出的核仁（圖 A）。
流式細胞術免疫表型：58.4%門控顯示κ免疫球蛋白輕鏈限制，表達泛B標誌物，CD19、CD20和FMC7，CD23弱陽性。CD200、CD79b、CD5和CD10均為陰性。
免疫組織化學(IHC)染色：顯示淋巴瘤細胞CD20、CD79a、BCL6、Cyclin D1、CD21、BCL2和MYC陽性，P53在偶發細胞中呈陽性（圖 B-H）。Ki67為60%（圖 I）。原位雜交顯示腫瘤細胞CD3、CD5、SOX11、MUM1和EBER陰性。
骨髓活檢檢查顯示腫瘤浸潤陰性。
圖2 四重打擊多形性MCL的形態學、免疫表型：淋巴瘤細胞具有多形性形態 (A) 並表達CD20(B)、BCL2(C)、BCL6(D)、Cyclin D1(E)、MYC(F)、CD21(G)、P53(H)，並具有高Ki67指數(I)
鑑於BCL6、MYC、Cyclin D1和BCL2的過度表達，對這些相關基因進行了間期熒光原位雜交(FISH)分析。FISH分析採用4μm石蠟包埋的組織切片，如果超過15%的腫瘤細胞表現出融合或分離訊號，則認為是陽性。選擇雙色雙融合（D-FISH）探針進行MYC-IGH、CCND1-IGH和IHG-BCL2融合分析，使用分離探針進行BCL6斷裂分析。
遺傳學分析結果：D-FISH的IGH-MYC（圖J），IGH-CCND1（圖K）和IGH-BCL2（圖L），100個懸浮細胞中34%顯示出一個融合訊號，表明MYC-IGH、CCND1-IGH和IGH-BCL2重排。類似地，在100個懸浮細胞的38%中檢測到BCL6（圖M）斷裂，表明基因易位。
圖3 FISH結果顯示MYC/IGH (J)、CCND1/IGH (K)、BCL2/IGH (L)和BCL6(M)基因易位
因此，根據形態學、免疫表型和FISH結果，最終診斷為四打擊多形性MCL。
治療及效果
患者接受了6個週期的R2-CHOP（每個週期 第1–5天R-CHOP，第1-14天每天25mg來那度胺口服）。患者在4個週期後評估達到完全緩解，完成第六週期治療後進入觀察隨訪。截止發稿時，已持續緩解達18個月。
黃海雯教授總結
MCL中的MYC基因重排很少見，迄今為止少有報道的病例。它與較高的中性粒細胞、母細胞樣多形性的形態、中高MIPI風險和較短的總生存期有關。本例患者預後較好，可能與早期診斷、LDH水平正常、TP53突變陰性有關。為了進一步描述該患者的預後，我們評估了MCL國際預後指數(MIPI)和生物學預後指數MIPI(MIPIb)，該患者在MIPI和MIPIb評分方面均被歸類為高風險，預計總生存期為37個月，需要更長時間的隨訪來評估該患者的臨床結果。
值得注意的是，這些四重打擊淋巴瘤病例顯示出高級別組織學特徵。因此，在母細胞多形性MCL中檢測MYC蛋白可能有助於識別那些攜帶額外MYC基因重排的四打擊淋巴瘤，需要更多具有詳細臨床病理和生物學資料的病例來更好地表徵該型別淋巴瘤患者的生物學特徵和預後。
黃海雯 教授
- 蘇州大學附屬第一醫院血液科教授、主任醫師
- 中華醫學會血液學分會淋巴細胞疾病學組委員
- 中華醫學會腫瘤學分會淋巴血液學組委員
- 中國醫藥教育協會淋巴瘤專業委員會副主委
- 中國抗癌協會血液腫瘤專委會淋巴瘤學組委員
- 中國抗癌協會慢性淋巴細胞白血病工作組成員
- 江蘇省淋巴瘤專業委員會副主任委員
- 江蘇省淋巴瘤聯盟副主席
- 江蘇省醫學會血液學分會淋巴瘤骨髓瘤組委員
參考文獻：
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4.Wei Liu, et al. Quadruple-hit pleomorphic mantle cell lymphoma with MYC, BCL2, BCL6, and CCND1 gene rearrangements Br J Haematol.2021; Volume: 195, Issue: 4, Pages: 634-637.
