伴隨耐藥微生物感染的數量不斷增加，致病菌的流行病爆發以及未來可能出現的新生物威脅，使得傳染病臨床干預措施正面臨越來越多的挑戰。有效的疫苗可以作為一道屏障預防許多細菌感染及其導致的包括膿毒症等嚴重後果。然而，對於導致膿毒症和許多其他疾病的常見細菌病原體，目前仍沒有可用的疫苗。
為了應對這一挑戰，近期哈佛大學Wyss研究所（WyssInstitute for Biological Inspired Engineering）和John A. Paulson工程與應用科學學院（SEAS）的一個多學科研究團隊開發了一種基於生物材料的廣譜抗感染疫苗ciVAX。該疫苗結合了兩種技術，能夠從廣譜病原體中捕獲免疫原性抗原，並將其納入免疫細胞招募生物材料支架中。將ciVAX注射或植入面板下後，疫苗即對免疫系統進行重程式設計以對抗病原體。
ciVAX強大的免疫原性、低不良事件發生率、模組化的生產工藝使其成為應對細菌性流行病和生物威脅的潛在有力工具。相關研究成果發表於Nature Biomedical Engineering上。
來源：Nature Biomedical Engineering
雙技術加持，新型疫苗不僅抗菌譜廣，更可快速組裝使用
文章第一作者Michael Super博士和Wyss的創始董事Donald Ingber博士（也是該研究的作者）先前已開發了ciVAX中使用的病原體捕獲技術。該技術基於天然的人病原體結合調理素——甘露糖結合凝集素（MBL），他們融合到免疫球蛋白的Fc部分以生成FcMBL。重組FcMBL可與120多種不同的病原體和毒素結合，包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲。針對該技術， Wyss初創公司BOA Biomedical目前正將其作為一種新的膿毒症治療方法的一部分進行臨床試驗。
ciVAX的第二個技術組成，即基於生物材料的疫苗技術。它是由領導這項研究的David Mooney博士及其團隊與Dana Farber癌症研究所臨床合作者共同開發的一種概念上的新型癌症免疫療法。該療法已在癌症患者的臨床試驗中得到驗證，研究顯示一種專門設計的癌症疫苗能刺激顯著的抗腫瘤免疫應答。諾華目前正致力於將這項疫苗技術商業化，用於某些癌症治療。Wyss初創公司Attivare Therapeutics則正在研究一種相關的基於生物材料的疫苗方法。
為了組裝ciVAX疫苗，研究團隊用包被FcMBL的磁性微球捕獲滅活細菌的含碳水化合物的表面分子【稱為病原體相關分子模式（PAMP）】，然後將複合物與介孔二氧化矽（MPS）顆粒、免疫細胞招募和啟用因子混合，以形成完整的ciVax疫苗。
在小鼠皮下注射後，MPS形成了一個可滲透和可生物降解的支架，可以招募免疫系統未成熟的樹突狀細胞（DC）並對它們進行重新程式設計，以呈遞捕獲的PAMP衍生抗原，並再次啟用和釋放它們。這些DC隨後遷移到引流區淋巴結，在那裡它們對細菌病原體產生廣泛的免疫應答。
針對致病性大腸桿菌菌株的ciVax感染疫苗的生產和應用。（來源：Nature Biomedical Engineering）
研究小組發現，ciVAX疫苗能迅速增強注射部位DC的積累和啟用，並增加DC、產生抗體的B細胞以及引流淋區巴結中不同型別T細胞的數量，從而產生有效的病原體導向免疫反應。
該技術是模組化的，非常適合為新病原體生產ciVAX，需要交換的只是來自滅活病原體的PAMP部分。ciVAX甚至可以利用直接從受感染動物身上捕獲並滅活的抗原用於疫苗接種，因此可以在流行病、人畜共患病和未知生物威脅制劑的情況下快速投入使用。
MichaelSuper博士解釋說：“我們的方法是從病原體中捕獲大部分糖蛋白（和糖脂）抗原，並將其以native形式呈現給免疫系統，使我們能夠獲得比由單一或混合重組抗原組成的疫苗更大的潛在抗原譜。此外，針對已知病原體的ciVAX疫苗可以被製造和儲存，除細菌抗原外，其他成分都可以從穩定的現貨動態藥品生產管理規範（cGMP）產品中預組裝。一旦抗原可用，完整的疫苗可以在不到一小時內被組裝，這使得該項技術在需要快速反應時，與其他疫苗方法相比具有獨特優勢。”
動物實驗效果顯著，新型疫苗潛力巨大
為了探索這項技術的潛力，研究人員進行了一系列動物實驗。他們發現預防性ciVAX疫苗可以保護所有接種過疫苗的小鼠免受抗生素耐藥大腸桿菌菌株的致命攻擊，而未接種過疫苗的對照組小鼠只有9%存活下來。
來源：Nature Biomedical Engineering
在由不同的人大腸桿菌分離物誘導的膿毒症休克豬模型中，ciVAX疫苗可防止所有4只模型豬發生膿毒症，而4只未接種疫苗的模型豬在12小時內發生嚴重和突然的膿毒症。
來源：Nature Biomedical Engineering
最後，使用一種在人類或動物群體中模擬“環形”疫苗接種方案的方法，當ciVax疫苗裝載從感染一種致死性大腸桿菌菌株的動物中分離的病原體衍生材料時，能夠交叉保護動物免受不同致死性大腸桿菌菌株的侵害。
從感染大腸桿菌的動物身上產生的ciVAX可被用於預防另一種大腸桿菌血清型。（來源：Nature Biomedical Engineering）
Donald Ingber博士表示：“除了降低醫院內外膿毒症風險的潛力外，ciVAX疫苗技術還有可能挽救許多受到多種病原體威脅的患者生命，此外還可能防止感染在影響到人類之前在動物群體間的傳播。總的來說，這項研究是個極好的例子，展示了來自不同學科和擁有不同經驗的Wyss研究所科研人員如何圍繞迫切需要解決的醫學問題進行自我整合，以建立強大的新方法。”
參考資料：
1# Biomaterial vaccines ward off broad range of bacterial infections and septic shock（來源：Wyss Institute for Biological Inspired Engineering官網）
2# Michael Super et al. Biomaterial vaccines capturingpathogen-associated molecular patterns protect against bacterial infections and septic shock. Nature Biomedical Engineering (2021)
