撰文 | 牧一
責編 | 翊竑
近日，Nature biotechnology最近公佈了2020年度調查報告。在該報告中評選出了一批優秀的生物科技創業公司。這些公司均在基因編輯、免疫調節、癌症治療等方面取得了創新性的進展，並開發出了相應的產品。下面將對評選結果進行一一介紹。
入榜初創企業名單
1、IgGenix公司：開發出能夠抵抗食物過敏的單克隆抗體
當食物過敏人群接觸了致敏食物後，體內的IgE抗體會立即與過敏原結合並促進肥大細胞釋放組胺等炎性介質，引起瘙癢、蕁麻疹等一系列過敏反應。IgGenix透過單細胞測序技術以及熒光分選技術，從過敏人群的外周血中分離出了特殊的B細胞亞群，這種B細胞既能夠產生IgE啟用過敏反應，又能夠產生抗過敏抗體以“熄滅免疫的大火”。IgE和抗過敏單克隆抗體能夠競爭抗原表位，從而調控體內過敏反應【1】。
這家公司據此開發出了一種能夠與IgE競爭結合位點的單克隆抗體，透過向患者體內注射抗過敏抗體，達到調控由IgE引起的過敏反應的目的。
（Derek Croote和Kari Nadeau）
2、Synthekine公司：開發重組細胞因子
細胞因子具有顯著啟用免疫系統的能力，合理運用該能力能夠有效地治療癌症。然而，由於多種細胞均具有細胞因子的結合位點，使用細胞因子治療癌症也會帶來許多副作用。例如，IL2可以促進效應T細胞的增殖，但是也可以與NK細胞、調節性T細胞和自然殺傷細胞結合，引起嚴重的免疫反應，甚至致命性的血管滲漏綜合徵。
Synthekine公司開發出了一種新型細胞因子，STK-012。這種細胞因子只與α和β受體亞基結合而不與γ受體亞基結合，從而避免了與表達γ亞基的NK細胞結合，減少了副作用的產生。該公司另一個產品STK-012能與CAR-T細胞特異性結合，形成鑰匙和鎖的關係。並且這種CAR-T細胞不與患者體內野生型IL2結合，有效地控制了癌症的發展【2】。
（Chris Garcia）
3、Sonoma Biotherapeutics公司：招募“調控者”——Tregs
CAR-T在體內通常充當著一種“攻擊者”的身份。該技術的主要流程首先是分離體內T細胞，在體外透過基因工程技術，把編碼抗原受體的病毒匯入至T細胞內，使其表達特定的抗原受體，形成CAR-T細胞。擴增之後再把CAR-T細胞輸回患者體內，達到清除患者體內異常組織的目的，如腫瘤。
該公司將這項技術應用於Tregs。透過分離Tregs細胞並匯入特定的抗原，降低原本由於這些抗原引起的免疫反應，如引起I型糖尿病的某些抗原。Tregs在這一過程中，以一種“旁觀者”的身份，調控特定部位的免疫反應【3】。
（Jeffrey Bluestone和Qizhi Tang）
4、BeBiopharma公司：把B細胞作為蛋白質工廠
對於某些基因缺陷的患者來說，一種療法是定期地向患者體內補充缺陷的蛋白質。然而這種治療方式通常是一個長期的過程。另一種療法是基因治療，即向患者體內輸入能夠使細胞表達目的蛋白的病毒載體，如：向B型血友病患者體內輸入靶向肝細胞的腺相關病毒載體。然而這種治療方式是一次性的，因為體內會產生針對該病毒的抗體，在第2次注射時療效急劇下降。而在患者的生長過程中，這些蛋白質卻是需要不斷補充的。【4】
該公司以B細胞為蛋白質工廠是因為B細胞在免疫過程中可以形成漿細胞或者記憶B細胞。當其受到抗原刺激後，可以大量地表達蛋白質。在體外實驗中，可以向B細胞內匯入某些酶的過表達載體。重複接受抗原刺激時，漿細胞和記憶B細胞即可表達大量相關蛋白質。
（Richard James）
5、Federation Bio公司：從單一菌株到合成菌株
目前對人體菌群的研究不僅侷限於腸道菌群，還包括面板和粘膜等其他部位的菌群。而市面上有關菌群的相關治療主要集中在使用單一菌落或者是正常人的菌群。這些療法一方面限定了菌群治療的方向，另一方面也限定了群落的型別。
該公司的業務主要包括兩個平臺。第一個平臺可以移植單一群落或者混合的已知群落。這樣既避免了單一群落功能的侷限性，也避免了正常群落中菌群種類未知的問題。第二個平臺是利用面板菌群啟用特定的免疫細胞，如抗原特異性CD8+T細胞，起到類似癌症疫苗的作用。透過這兩個平臺生產出來的產品可以用於治療某些免疫及代謝方面的疾病，如繼發性高草酸尿等。
（Michael Fischbach和Emily Drabant Conley）
6、Graphite Bio公司：基因編輯造血幹細胞以治療鐮狀細胞性貧血
作為一種遺傳型疾病，鐮狀細胞病在目前的藥物治療中一直是一個被忽略的疾病。某些尖端的治療也只是減少由β-球蛋白基因變異帶來的損傷。此外，有關基因編輯的治療也大多集中在對鐮狀細胞進行基因編輯上，如用慢病毒載體向鐮狀細胞匯入β球蛋白。
Graphite Bio公司則是透過CRISPR–Cas9和慢病毒載體等技術在體外對造血幹細胞進行基因編輯。透過這一方法，構建出轉基因造血幹細胞，從而有效地改善鐮狀細胞病。【5】
（Matthew Porteus和Maria Grazia Roncarolo）
7、Spotlight Therapeutics：製造CRISPR遞送介質
隨著CRISPR技術的成熟，越來越多的相關產品被應用到臨床。在這一過程中，Cas內切酶需要被運輸到細胞內發揮作用。但是目前所使用到的遞送介質大多為病毒載體或者是脂質體，其他的也包括腺相關病毒、不同型別的脂質體技術。然而這些方法均不能把Cas內切酶特異性地匯入到某種細胞內，因此存在著較大的缺陷。
該公司使用了生物化學相關技術，把Cas內切酶與其gRNA、細胞穿透多肽、抗體以及配體組合起來。把Cas內切酶特異性的匯入至目的細胞內。避免了相關藥物帶來的副作用並且提升了藥效。【6】
（Jacob Corn和Alex Marson）
8、Bright Peak Therapeutics公司：透過化學方法更好地合成生物製劑
重組蛋白質合成技術現如今已經相對較成熟了，可以透過細菌、植物或者動物細胞合成。但是這些技術無法滿足大規模的重組蛋白質的需求。此外，這些傳統的獲得重組蛋白的方法消耗時間較長並且對於某些含有非典型氨基酸的蛋白質來說非常麻煩。
Bright Peak Therapeutics透過固相多肽合成平臺從頭開始合成多肽鏈，其所依據的原理是KAHA反應。雖然該反應在2006年就已經被發現，但是由於後續純化導致產量減少的問題，該合成技術發展緩慢。該公司的核心團隊發現，在側鏈含有其他官能團的情況下，羥胺基團也能夠透過該反應合成。這項技術可以用於大量合成短至中等片段肽鏈，如細胞因子。
（Jeff Bode和Vijay Pattabiraman）
9、T-knife公司：基於T細胞受體的過繼性T細胞腫瘤治療
基於T細胞受體（TCR）的過繼性T細胞腫瘤治療現在正逐漸運用至臨床中。相比於CAR-T細胞療法，該療法所產生的TCR-T細胞可以識別多種受體，而不侷限於單一受體。這為腫瘤的治療提供了巨大的潛能。
這種治療方式的原理是運用轉基因技術將人類的TCR基因替代小鼠體內的TCR基因，並且同時插入主要組織相容性複合體，敲除小鼠同源基因，製造出HuTCR小鼠，從而識別多種人體內的抗原。這種技術在識別某些蛋白質的能力上甚至比CAR-T細胞更加強大，如MAGE-1A antigen抗原【7】。
（Thomas Blankenstein和Elisa Kieback）
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