乳腺癌是目前世界發病率第一的惡性腫瘤，嚴重危害女性的健康。人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌是一類侵襲性較強、預後較差的乳腺癌亞型，約佔所有乳腺癌病例的20-25%。在抗HER-2藥物出現之前，HER-2+乳腺癌患者的預後極差。隨著抗HER-2靶向治療的出現，從單靶到雙靶的演變，使得HER-2+乳腺癌患者的治療療效得到穩步的提高。本文為大家帶來一例來自真實世界的HER-2+乳腺癌病例分享，以饗讀者。
病例提供者
秦煒顏 醫生
- 南通大學第二附屬醫院乳腺科主治醫師 醫學博士
- 南通市中西醫結合學會乳腺甲狀腺專業委員會委員
病例指導導師
陳錦鵬 教授
- 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院乳腺外科主任醫師
- 南通第一人民醫院甲乳外科首席專家
- 副教授，碩士生導師，外科學博士後
- 海峽兩岸交流協會海西甲狀腺美容外科專家委員會委員
- 中國研究型醫院協會甲狀腺專業委員會腔鏡學組委員
- 中國中西醫結合協會甲狀腺及甲狀旁腺專家委員會委員
- 江蘇研究性醫院學會甲狀腺疾病專業委員會常委
- 中國來華留學生醫學教育委員會委員
- 南通市抗癌協會頭頸外科學會常委
- 江蘇省微無創學會甲狀腺學組委員
患者基本情況
患者，女，63歲
主訴：體檢發現右乳結節一週餘。
體格檢查
雙乳外觀對稱，乳房面板未見酒窩徵及橘皮樣變。右側乳房外上觸及一腫物，約為2*1.5cm大小，邊界不清，表面光滑，質硬，活動欠佳，無壓痛。左側乳房未觸及明顯腫塊。雙側腋窩未觸及明顯腫大淋巴結。
輔助檢查
2021年06月07日，乳腺B超檢查提示：右乳10點鐘處可見低迴聲區數枚，最大13*10*10mm，回聲均勻，邊界清楚，形態欠規則，邊緣成角，短軸面縱橫比為1,後方回聲一般，內未見鈣化，血流不豐富，彈性成像評分4分；右乳頭旁見3*2mm強回聲，後伴聲影。左乳見5*3mm低迴聲區數枚，邊緣整齊，形態規則，後方回聲一般；右側腋窩見11*8mm淋巴結，呈橢圓形，皮質部厚，血流不豐富；左側腋窩未見腫大淋巴結回聲（圖1）。
圖1. 基線乳腺B超檢查影象
2021年06月08日，乳腺磁共振成像（MRI）檢查提示：右乳外上象限見段樣非腫塊強化，未達乳頭，T2WI-Tirm呈不均勻高訊號，DWI呈高訊號，ADC較低值約1.415*10-3mm2/s，增強掃描內部簇環狀強化，時間訊號強度曲線呈平臺型；雙乳另見大小約0.3cm強化結節，邊界清；右側腋窩淋巴結增大，大小約1.0cm，左側腋窩未見明顯腫大淋巴結；雙側胸大肌未見明顯異常，雙側面板、皮下、乳頭及乳暈未見明顯異常訊號（圖2）。
圖2. 基線乳腺MRI檢查影象
2021年06月10日，穿刺活檢病理提示：右乳浸潤性導管癌，組織學分級III級，右側腋窩淋巴結轉移性浸潤性癌（圖3）；免疫組化：ER(-)，PR(-)，Her-2(3+)，P53(+)，GATA-3(+)，Ki-67(20%)，CK5/6(一)，CK18(+)。
圖3. 基線右乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
臨床診斷
診斷為右乳HER-2+（HR陰性）浸潤性癌，cT2N1M0（ⅡB期）。
治療經過
經知情同意後，患者入組蘇州大學附屬第一醫院劉建夏教授和過兆基教授主PI的吡咯替尼新輔助研究“馬來酸吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑新輔助治療HER2陽性乳腺癌的單臂、前瞻性、多中心的臨床研究”。
新輔助治療經過：
1
2021年06月24日，行TCbHPy方案新輔助治療：多西他賽 (75mg/m2) +卡鉑（AUC=5）+曲妥珠單抗（首劑8mg/kg，之後6mg/kg）+吡咯替尼（400mg）。
2
2021年08月26日，2個週期TCbHPy新輔助治療後，乳腺MRI複查提示：與基線（圖2）相比，右乳外上象限見簇狀分佈強化結節，較大約0.5cm，範圍較基線明顯縮小；雙乳見一大小約0.3cm強化結節，邊界清；雙側腋窩未見明顯腫大淋巴結；雙側胸大肌未見明顯異常；雙側面板、皮下、乳頭及乳暈未見明顯異常訊號（圖4）。
圖4. 2個週期TCbHPy新輔助治療後乳腺MRI複查影象
3
不良反應情況：2021年07月23，患者接受兩個週期TCbHPy新輔助治療，治療期間出現嚴重腹瀉。患者自述腹瀉可達到一日十餘次，並伴明顯的噁心嘔吐。予以患者藥物止瀉、止吐、補液等對症處理後，腹瀉嘔吐症狀無明顯改善。因此，患者治療依從性明顯下降。
4
治療方案調整：第3-6週期（2021年8月28日-11月4日）新輔助化療調整為THP方案（多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）。
5
2021年11月21日，4個週期THP新輔助治療後乳腺MRI複查提示：與2個週期TCbHPy新輔助治療（圖4）相比，右乳外上象限見簇狀分佈強化結節，較大約0.5cm，T1WI呈低訊號，T2WI呈高訊號，未見明顯彌散受限，TIC曲線呈流出型；雙乳見一大小約0.3cm強化結節，邊界清，TIC曲線呈流入型；兩側腋窩未見明顯腫大淋巴結；雙側胸大肌未見明顯異常；雙側面板、皮下、乳頭及乳暈未見明顯異常訊號（圖5）。
圖5. 4個週期THP新輔助治療後乳腺MRI複查影象
手術治療經過
1. 2021年11月23日，行右乳癌改良根治術。
2. 術後病理：右乳浸潤性導管癌，組織學分級Ⅱ級（圖6）；乳頭面板未見癌累及，基底切緣未見癌累及，並見肌肉組織；腋窩淋巴結31枚未見癌轉移；Miller-Payne分級4級；免疫組化：ER(-)，PR(-)，Her-2(3+)，Ki-67(指數約40%)，CK14(-)，P63(-)，calponin(-), E-cad(+)，P53(+)。
圖6. 術後右乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
治療經過回顧
專家點評
專家簡介
方琦 教授
- 醫學博士，主任醫師，碩士生導師
- 常州市第一人民醫院乳腺外科科主任
- 江蘇省醫學會外科學乳腺學組委員
- 江蘇省中西醫結合乳腺病專業委員
- 江蘇省研究型醫院學會靶向組委員
- 中國婦幼保健協會醫療美容專委會腫瘤整形學組委員
- 常州市醫學會外科學會乳腺學組副組長
- 主持市級重大科技專案二項
- 2020年江蘇省婦幼保健新技術引進一等獎
本病例為ⅡB期，右乳HER-2+（HR-）浸潤性癌患者，術前接受兩個週期TCbHPy新輔助治療，治療期間出現嚴重腹瀉和明顯噁心嘔吐，且對症處理後無明顯改善。後續患者及時調整新輔助治療方案，改用THP治療4個週期。2021年11月23日，行右乳癌改良根治術。術後病理顯示Miller-Payne分級為4級（腫瘤細胞明顯減少超過90%）。
吡咯替尼聯合卡培他濱用於HER2+晚期乳腺癌治療中最常見≥3級的不良反應為腹瀉，PHENIX研究顯示在既往經曲妥珠單抗+紫杉類治療的HER2+晚期乳腺癌患者這，吡咯替尼聯合卡培他濱治療相關的≥3級腹瀉發生率為30.8%1。因此，在臨床上需提高警惕，注意觀察患者使用吡咯替尼聯合卡培他濱聯合治療後的反應，及時處理。若患者無法耐應治療相關的不良反應，應積極調整治療方案。
根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2021》，多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCbHP）和THP方案為HER2+乳腺患者新輔助治療的1A級推薦方案。另外，NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等臨床研究均證實，赫帕雙靶（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，HP）新輔助治療可使HER2+乳腺癌患者的病理完全緩解（pCR）率達到26%-55% ，為這類患帶來療效獲益2-5。基於指南推薦和臨床研究證據，結合本病例患者的確診結果（IIB期，HER-2+，HR-乳腺癌），故行THP新輔助治療。
HER-2+可手術乳腺癌患者治療應全程管理，研究發現經曲妥珠單抗治療後仍有一部分患者未達到病理學完全緩解（non pCR），這類患者需要進一步的術後強化輔助治療。根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2021》，對於新輔助抗HER-2治療使用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的non pCR患者，恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和HP為I級推薦輔助治療方案。另外，KATHERINE研究結果顯示，在赫帕雙靶新輔助治療後non pCR的HER2+乳腺癌患者中，T-DM1相較曲妥珠單抗輔助治療顯著提高了11.3%的3年無浸潤性疾病生存率（77.0% vs 88.3%，HR=0.50，95% CI：0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵襲性復發風險或死亡6。綜上所述，T-DM1輔助治療為赫帕雙靶新輔助治療後non pCR的HER2+乳腺癌患者術後帶來更多治癒的機會。因此，在經濟能力允許的情況下，建議赫帕雙靶新輔助治療後non pCR的HER2+乳腺癌患者選擇T-DM1術後強化輔助治療。
參考文獻：
1.Yan M,et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Translational Breast Cancer Research.2020;1(0).
2.Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
3.Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
4.Schneeweiss A,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.
5.van Ramshorst MS,et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.
6.von Minckwitz，et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
