多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一類具有高度異質性的克隆性漿細胞腫瘤。骨髓中漿細胞產生大量的異常單克隆免疫球蛋白，可對全身多個臟器造成損害。近年來，MM已經成為血液系統第二大常見腫瘤，隨著醫療水平的提高、新型治療藥物的出現、多學科診療模式的不斷推進，我國MM治療水平不斷髮展，但是原發耐藥和疾病復發使得MM仍無法治癒，MM患者復發後缺乏有效治療方式，治療選擇有限。
希維奧（塞利尼索）
作為全球首個針對腫瘤治療全新機制的口服型選擇性核輸出抑制劑（SINE），透過抑制核輸出蛋白1（XPO1），可促進多種MM相關抑癌蛋白（TSPs）留在核內並且再啟用，從而發揮抗腫瘤作用；此外還可降低胞漿內致癌蛋白水平（包括c-Myc,BCL-xL等），並激活糖皮質激素受體（GR）通路，恢復激素敏感性，從而達到抗腫瘤作用。
2021年12月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准了德琪醫藥的希維奧（塞利尼索，ATG-010）的新藥上市申請
，透過與地塞米松聯用，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調節劑以及一種抗CD38單抗難治的復發或難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。
塞利尼索的獲批不僅意味著德琪醫藥向商業化階段邁向了新臺階，也為血液腫瘤患者帶來了期盼已久的治療希望。
安全有效：MARCH研究推進塞利尼索獲批程序
本次塞利尼索的獲批基於在中國開展的MARCH研究。MARCH是一項開放性、單臂、II期臨床研究，旨在評價塞利尼索+地塞米松（Xd）治療方案治療中國RRMM患者的有效性和安全性。研究入組人群為既往接受過PI和IMiD治療且兩藥難治，並對末線方案難治的MM患者。Xd方案以每四周為一療程。主要研究終點為經獨立審查委員會（IRC）評定的總體緩解率（ORR）。
研究入組82例RRMM患者，Xd方案獲得良好療效，ORR為29.3%，中位總生存期（OS）為13.2個月；在既往接受過治療且對至少一種IMiD，一種PI以及抗CD38單抗難治的患者中ORR仍達到25%，中位OS為11.9個月。MARCH研究結果證實，在對IMiD和PI兩藥難治及三藥（+CD38單抗）難治的中國RRMM患者中，Xd方案具有良好的有效性及可控的安全性。
多項研究證實：含塞利尼索治療方案顯著獲益
除MARCH研究外，多個研究證實包含塞利尼索的各個方案在RRMM患者中獲得良好的療效。
1STORM研究
STORM是一項2b期開放性、單臂臨床試驗，分為兩個部分：
第一部分評價Xd方案治療接受過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、達雷妥尤單抗（Dara）治療且其中4藥難治或5藥難治的患者。在納入的79位患者中，48人為四藥難治，31人為五藥難治，在整體人群中，ORR為21%，且兩組比例相似（21%；20%）。在高危細胞遺傳學人群中，ORR為35%[1]。
第二部分的研究評價Xd方案治療接受過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、Dara治療且至少一種IMiD、一種PI和Dara三重難治的MM患者，研究共納入122例患者，中位年齡65歲，53%的患者為細胞遺傳學高危，68%的MM患者為五藥難治。在整體人群中，ORR達到26%，包括2例嚴格意義的完全緩解（sCR），6例非常好的部分緩解（VGPR），24例部分緩解（PR），在最小緩解為PR與最小緩解為微小緩解（MR）的亞組中，中位OS為15.6個月。
2BOSTON研究
BOSTON是一項國際、開放性、隨機、III期臨床研究。根據國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準，納入年齡≥18歲、組織學證實為MM、既往接受過1-3種系統性抗MM方案治療的患者。該研究共納入402例患者並接受隨機分組，其中XVd（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松）組195例、Vd組207例，47.8%的患者伴有高危細胞遺傳學異常。
XVd組的中位無進展生存期（PFS）為13.93個月，Vd組為9.46個月。在高危細胞異常學患者中，XVd組的中位PFS、ORR均優於Vd組（[中位PFS：12.9個月 vs 8.6個月]；[ORR：78.6% vs 57.7%]）；在標危細胞遺傳學患者中，XVd組的中位PFS、ORR均優於Vd組（[中位PFS：16.62個月 vs 9.46個月]；[ORR：75.2% vs 64.7%]）。
3STOMP研究
STOMP試驗是一項多中心、開放性、隨機劑量遞增（1期）與劑量擴充套件（2期）的臨床研究，旨在評估塞利尼索的最大耐受劑量（MTD）、2期推薦劑量（RP2D）及有效性與安全性。1期劑量遞增確定塞利尼索聯用標準治療（SOC）治療MM患者的每週劑量（QW）或每週兩次劑量（BIW）的MTD，2期劑量擴充套件，確定塞利尼索聯用SOC治療MM患者的ORR。
在XRd（塞利尼索+來那度胺+地塞米松）方案治療組中，總體ORR為60%，塞利尼索的RP2D為60 mg（QW）。
在XPd（塞利尼索+泊馬度胺+地塞米松）方案治療組中，總體ORR為65%，塞利尼索的RP2D為60 mg（QW）。
在XKd（塞利尼索+卡非佐米+地塞米松）方案治療組中，既往接受過中位4線治療的RRMM患者仍有很高的緩解率，總體ORR為78%，中位PFS為23.7個月；既往接受過Dara的18例患者中ORR仍有67%，中位PFS為23.7個月，塞利尼索的RP2D為80 mg（QW）。
在XDd（塞利尼索+達雷妥尤單抗+地塞米松）方案治療組中，在既往接受過多線治療的RRMM患者中獲得深度且持久的療效，所有患者中位PFS為12.5個月，XDd方案所有患者總體ORR達69%，塞利尼索的RP2D為100 mg（QW）。
在XVd方案治療組中，總體ORR為80%，塞利尼索的RP2D為100 mg（QW）。
權威認可：國內外指南一致推薦
基於塞利尼索獨特且有效的作用機制和臨床試驗中的優異結果，以其為骨架的治療方案先後被納入2021年NCCN指南、ESMO指南和中國CSCO指南等多國權威指南。
NCCN MM診療指南（2021年V4版）[2]推薦塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）治療方案用於治療R/R MM患者（I類推薦）。
EHA-ESMO MM臨床實踐指南（2021版）[3]推薦XVd聯合方案用於一線採用硼替佐米、來那度胺聯合地塞米松（VRd）方案治療復發的患者（I, A）；也用於一線治療採用達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松（Dara-Rd）方案復發的患者（I, A）。
2021年CSCO指南[4] I級專家推薦（1類證據）塞利尼索+地塞米松（Xd）治療方案治療復發的MM患者。
小結
XPO-1作為MM新的治療靶點，具有較為廣闊的應用前景。XPO-1選擇性抑制劑塞利尼索的成功開發與上市，為MM的治療提供了新的選擇。相關研究顯示，塞利尼索不僅對MM有較好的治療效果，也對非霍奇金淋巴瘤等其他腫瘤有較好的治療效果。基於在臨床試驗中的優異結果，塞利尼索多個治療血液腫瘤的方案獲得指南/循證研究重磅推薦和支援。
沈志祥教授點評
人類核輸出蛋白XPO-1是細胞中關鍵的核質轉運蛋白，負責將蛋白質（包括腫瘤抑制蛋白）運輸出細胞核。腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制。因此，XPO-1可作為MM的治療靶點，塞利尼索是全球首款用於治療MM的選擇性核輸出（SINE）抑制藥，可特異性拮抗XPO-1。多項研究表明，在RRMM患者中，包含塞利尼索的各個方案如Xd、XVd、XRd、XPd、XKd、XDd方案獲得良好的療效。塞利尼索全新的作用機制為中國MM患者的治療帶來新希望。在此，祝願創新治療方案能造福全球血液腫瘤患者。
馬軍教授點評
MM是僅次於淋巴瘤的第二大血液系統常見惡性腫瘤，複發率極高且預後較差，對於多線治療後復發難治的MM患者，治療效果與生存預後面臨挑戰，MM正在轉變為一個長期的、慢病式的管理模式，需要全新的治療方案和藥物。隨著越來越多的新藥應用於臨床，給多線治療後R/R MM患者帶來了更多的治療選擇。而全新作用機制的藥物塞利尼索能夠給整個疾病的治療模式注入新的活力，給經過多種藥物治療難治的患者帶來新的希望，透過更加個體化的用藥指導，一定能夠讓他們活得更長、活得更好！相信透過塞利尼索研究的不斷深入，會有更多更好的臨床證據支援其進入全球市場。
沈志祥 教授
- 畢業於上海第二軍醫大學，現任上海交通大學附屬瑞金醫院內科學終身教授、主任醫師、博士生導師
- 中華醫學會血液學分會第八屆主任委員
- 上海血液學會前主任委員
- 《中華血液學雜誌》副總主編，及《中華醫學雜誌（英文版）》等多種雜誌編委
- 曾先後獲國家自然科學獎二等獎、科技進步獎三等獎、中華醫學科技獎二等獎、上海市醫療成果獎二等獎、醫療成果三等獎，1999年獲單篇國際論文引用次數全國個人第三名，2004年中華醫學科技獎一等獎，2004年上海醫學獎一等獎，2004年國家自然科學二等獎，2006年上海市科學技術獎一等獎
馬軍 教授
- 主任醫師、教授、博士生導師
- 哈爾濱血液病腫瘤研究所所長
- 中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
- 亞洲臨床腫瘤學會副主任委員
- CSCO抗白血病聯盟主席
- 中華醫學會血液學分會前任副主任委員
- 中國醫師協會血液科醫師分會副會長
- 中國醫師協會腫瘤分會副會長
- CSCO抗淋巴瘤聯盟前任主席
參考文獻：
[1] Vogl DT, Dingli D, Cornell RF, et al. Selective inhibition of nuclear export with oral selinexor for treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(9):859–866.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines） Multiple Myeloma. Version 4.2021.
[3] Dimopoulos M A , Moreau P , Terpos E , et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up[J]. HemaSphere, 2021, 5（2）:e528.
[4] Zhu J , Ma J , Union for China Lymphoma Investigators of Chinese Society of Clinical Oncology. Chinese Society of Clinical Oncology（CSCO） diagnosis and treatment guidelines for malignant lymphoma 2021（English version）[J]. 中國癌症研究:英文版, 2021, 33（3）: 289-301.
