最近，全球RNAi頭部企業Alnylam Pharmaceuticals的股價再創新高，峰值股價在2021年10月14日來到212美元的最高點，市值首次突破250億美元。回顧過去近20年，Alnylam的發展完全對應了RNAi技術的發展歷程，在21世紀最初的10年中曾被寄予厚望，雖然在發展中一度陷入困境，但最終這項技術還是捲土重來，進入到Gartner曲線的穩步增長期。

RNAi技術能東山再起，離不開遞送技術的助推。siRNA要想進入細胞主要有兩大挑戰：一是siRNA暴露在血液中會有穩定性問題並造成免疫原性；二是大分子量負電的siRNA無法自己跨膜進入胞內。以GalNAc（乙醯半乳糖胺轉移酶）為基礎的第三代遞送方案，憑藉低免疫原性、低細胞毒性和高靶向性，在肝病領域解決了以往二代脂質體（LNP）遞送遇到過的一些問題，讓siRNA能夠在肝病中大展拳腳，並且到如今，已經支撐起了四款產品上市。

Alnylam引領的GalNAc潮流給他們帶來了巨大的先發優勢。這也是為何目前為止所有獲批上市的siRNA產品都與Alnylam有關。在取得了階段性的成果後，RNAi技術也開始瞄準更大、更復雜，也更困難的肝病市場。乙型肝炎，或將成為下一個被RNAi攻破的領域之一。

追溯Alnylam在乙肝領域的佈局，2016年其先頭產品就已經進入了臨床，比如今領先的Arrowhead還要早兩年。2021年10月15日，Alnylam在乙肝領域的合作方Vir Biotechnology釋出訊息，將在11月的AASLD（美國肝病研究協會）上，口頭報告乙肝藥物VIR-2218相關的Ⅱ期臨床研究初步結果。這款藥物就是我們上文提到的Alnylam的ALN-HBV02，而在中國，它由騰盛博藥研發，所以我們應該叫它BRII-835。

事實上不止是Alnylam或者Vir Bio，其他多家MNC藥企和Biotech企業都在透過RNAi路徑嘗試實現乙肝的功能性治癒。那麼現在這個細分賽道的發展如何？我們是否已經看到了乙肝功能性治癒實現的曙光了？

加速RNAi行業發展的Alnylam和GalNAc遞送技術

在RNAi技術上，遞送技術一直是討論的核心。LNP（脂質奈米顆粒）在很長的一段時間中都是siRNA遞送的核心方法，Alnylam在最初的十幾年的時間也一直在最佳化自己的LNP遞送平臺。

2018年8月，Alnylam研發的ONPATTRO (patisiran)獲美國FDA批准，成為全球獲批的第一款RNAi藥物，用於治療成人遺傳性轉甲狀腺素 (Transthyretin，TTR)介導澱粉樣變性引起的多發性神經病變。隨著遞送技術的迭代，這款創新藥物產品也成為Alnylam在第二代LNP遞送平臺上推出的唯一一款產品。

在ONPATTRO 獲批之前，Alnylam就已經在深度佈局圍繞著GalNAc的新遞送技術。在第一款產品獲批之後，截止目前，Alnylam後續獲批的產品，其中包括用於治療急性肝卟啉症(AHP)的Givlaari藥物和Oxlumo（治療原發性高草尿酸症1型(PH1)）。諾華的Leqvio（用於降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)），也都採用了新的GalNAc遞送技術。

在Alnylam成功的將這項技術實現產業化之後，其他的siRNA企業，如Arrowhead、Dicerna等也紛紛開始效仿這種遞送方式。而且GalNAc的原理還可以同樣用於ASO（反義寡核苷酸），因此像Ionis這樣的ASO領頭羊也開始積極的在這個方向上佈局。

在這種新遞送方式中，GalNAc與siRNA形成綴合物，利用GalNAc與肝細胞特異性表達的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）之間的結合能力，將siRNA精準的遞送到肝中。

GalNAc遞送技術的優勢非常明顯，藥物對肝臟的遞送效率將極大加強，但是其應用場景也就被限制在肝病領域。當然，根據Alnylam官網披露的公開資訊，他們似乎已經找到了新的共軛分子可以用於遞送眼部和CNS（中樞神經系統），但是具體的技術他們還沒有披露，而且也不是我們在本文希望核心討論的問題。

總之，由於GalNAc遞送技術的強大功效，Alnylam目前的產品管線差不多有一半圍繞著肝病領域展開，其中不乏赫赫有名的難治性疾病，如非酒精性肝炎、α-1抗胰蛋白酶相關肝病等。在這樣重度的肝病佈局下，全球最廣泛的傳染病之一：乙肝，自然也是Alnylam要攻克的目標之一。

2017年10月，Alnylam與Vir Biotechnology達成了一份高達10億美元的合作協議，聯合開發和銷售多種感染類疾病RNAi療法，其中合作的第一款產品就是ALN-HBV02。

在那一段時間Alnylam的產品接連發生安全性問題。2016年的10月，ALN-AAT和revusiran均因為安全性問題而被叫停臨床研究，Alnylam股價在一日之內近乎腰斬。但是Alnylam並沒有放棄這些疾病領域，而是以產品升級來應對，ALN-HBV02就是其中之一。

Vir Bio接手後，ALN-HBV02換了個名字，VIR-2218。很快Vir Bio又在2018年10月將這款產品的大中華區權益交給了騰盛博藥。所以在國內，我們應當稱這款產品為BRII-835。

RNAi單藥對控制病毒有效，聯合用藥加上免疫提升或更有效

根據《2020中國衛生統計年鑑》上的資料，2017-2019年，我國每年的乙肝新發人數均在100萬人以上。據估算，國內的乙肝攜帶者數量在8600萬人上下，其中需要接受規範化治療的大概在2800萬人。

現有的常用乙肝藥物，主要是核苷類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋等。這些藥物大多已經超出了專利期，市場上存在大量的仿製產品。即便如此，其原研藥廠家仍然能在這些產品上實現不少的營收。在10月披露的2021年Q3季報中，BMS的博路定（Baraclude）（恩替卡韋）實現了1.05億美元的營收；吉利德的韋立得（Vemlidy）（富馬酸丙酚替諾福韋）表現依舊強勢，單季度銷量達到2.08億美元，同比增長17.5%，前三季度5.89億美元，同比增長26.9%。這些已經上市十幾年，甚至二十年的藥物仍然是目前乙肝治療的中堅力量。

目前的乙肝抗病毒療法只能抑制HBV的複製，患者需要終身服藥。而且現有療法並不能抑制乙肝病毒表面抗原（HBsAg）等乙肝抗原蛋白的表達，這些抗原蛋白仍然會繼續影響患者的免疫功能，還可能導致細胞壞死和炎症，從而引發肝硬化。因此在暫時無法徹底治癒乙肝的情況下，人們選擇退而求其次，首先先實現乙肝的功能性治癒。

乙肝功能性治癒，我們此處援引中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會2019年發表的《慢性乙型肝炎臨床治癒(功能性治癒)專家共識》中的描述：

慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治癒（亦稱功能性治癒）即完成有限療程治療後,血清HBsAg和HBV DNA持續檢測不到、HBeAg陰轉、伴或不伴HBsAg血清學轉換,肝臟炎症緩解和組織病理學改善,終末期肝病發生率顯著降低,是目前國內外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標。

說的通俗一點，就是控制乙肝病毒抗原蛋白的表達，恢復機體免疫系統的功能，從而讓患者不用長期服藥，也可以依靠自身免疫系統遏制乙肝病毒的危害。

因此在到目前為止我們看到的幾款RNAi藥物披露的臨床研究資料都圍繞著乙肝抗原蛋白展開，尤其HBsAg出現的頻率最高。

在這個足夠聚焦的賽道上，幾款頭部產品之間相似度非常高。主要有效物質都是siRNA，遞送途徑都選擇了GalNAc技術路線，我們前文提到的騰盛博藥的BRII-835、強生與Arrowhead合作的JNJ-3989、羅氏與Dicerna合作的RG6346（RO7445482），都是如此。而且反映到臨床研究中，幾款產品在臨床研究的表現上也極為相似。

從單藥臨床結果上看，在給藥後的一段時間內，受試者的B型肝炎表面抗原（HBsAg）水平持續下降，在達到最低點後又開始緩慢上升。BRII-835和JNJ3989的單藥研究都是這樣的走勢。這個結果直觀反映的解讀就是，RNAi藥物單藥治療乙肝，有效，但是恐怕很難實現功能性治癒。

單藥不行，就上兩個藥。意識到這個問題後，幾家企業都開始積極嘗試與其他的乙肝藥物產品進行聯用，並且在聯用中都取得了喜人的臨床結果。

首先大多數藥物都選擇了與核苷(酸)類藥物聯用。

強生的JNJ-3989，一種肝臟靶向性、皮下注射、siRNA抗病毒藥物，與核苷(酸)類藥物聯用的結果顯示，在最後一劑JNJ-3989給藥後48周內，39%的患者表現為持久應答，也就是HBsAg下降超過1log10IU/mL。在目前已預熱的2021年11月即將舉辦的AASLD年會的摘要內容中，JNJ3989+JNJ6379+核苷(酸)類藥物聯用的臨床研究REEF-1披露了部分臨床資料。資料中顯示，高劑量的JNJ3989（100mg以上）與核苷(酸)類藥物聯用保持了良好的病毒控制，200mg組和100mg組中分別有19.1%和16.3%的患者到達了主要終點。而JNJ-3989與JNJ-6379（衣殼組裝調節劑）聯用的效果就比較不盡人意。

RG6346的同類臨床研究中，隨訪時間最長的患者佇列（1.5mg/kg）在第448天的HBsAg水平相對基線平均降低1.40 log10IU/mL。

在此基礎之上，部分藥物還進一步嘗試了更多的藥物聯用。

Vir Bio為VIR-2218（BRII-835）選擇的聯用物件是PEG-IFN-α。2021年7月在EASL2021的披露中，在接受100毫克或200毫克劑量的12名參與者中，到第48周，有4名參與者的乙肝表面抗原水平持續下降>1 log10IU/mL，並且絕對HBsAg水平低於 100 IU/mL。同樣，該公司在11月即將舉辦的AASLD年會中會進一步披露VIR-2218，單藥和聯合長效干擾素的二期臨床資料。

三款頭部藥物都選擇了在RNAi藥物的基礎上，加上其他產品形成聯合療法。臨床結果都指向同一個結論，在合適的給藥方案下，接受聯合治療的患者在停藥後仍然可以在一段時間內保持HBsAg處於低位。但是要找到聯用藥物和治療方案的最優解，還需要做更多的探索。

騰盛博藥的開發策略

在國內企業中，將乙肝RNAi藥物推進的最遠的，當數騰盛博藥。騰盛博藥是一家聚焦於傳染病和中樞神經系統疾病的國際化醫藥創新企業，2021年7月在港交所掛牌上市。在過去近兩年的疫情中，騰盛博藥是少數將新冠中和抗體一直推進到Ⅲ期臨床研究的創新藥企業之一。其BRII-196/BRII-198聯合療法在國際3期臨床試驗中取得了積極的中期結果，並且已經在2021年10月向美國FDA提交了緊急使用授權（EUA）申請。

如果說新冠藥物上的成功代表了騰盛博藥在自主研發上的能力和對傳染病治療的深度理解。那麼其在其他傳染病領域上的佈局則表明，騰盛博藥的BD能力較研發毫不遜色。

與國際趨勢一致，騰盛博藥也選擇了在RNAi的基礎上進行聯合治療，搭配的產品是引進自VBI Vaccines的BRII-179（VBI-2601）。

2018年12月，騰盛博藥對外宣佈達成多項研究合作，BRII-835和BRII-179都赫然在列。如果我們現在回頭來看，這兩款藥物組合的策略，應該在當時就已經定下。在這兩款產品的臨床研究方面，騰盛博藥也把重心放在聯合療法的開發上，單藥治療只推動全球多中心研究的國內部分。

那麼騰盛博藥為何選擇了這兩款產品的組合？

BRII-835上文已經有過充分的討論，其主要作用就是抑制HBV蛋白的表達水平，其中就包括了乙肝表面抗原（HBsAg）的表達水平。這種抗原表達水平的下降有助於恢復患者自身針對乙型肝炎病毒感染的免疫應答。

而BRII-179則走的是另一條路徑。BRII179是一種基於重組蛋白的免疫療法，透過同時靶向B細胞與T細胞，誘導HBV特異性適應性免疫反應，實現持續的免疫控制。

當這兩款藥物組合在一起，BRII-835從病毒側出發，降低乙肝表面抗原的表達，抑制乙肝病毒影響免疫系統的能力；BRII-179從免疫系統側出發，促進免疫系統對乙肝病毒的殺傷能力。二者從免疫抑制乙肝病毒的兩個方向上同時出發，最終有可能匯合於功能性治癒的終點，實現1+1>2的效果。

騰盛博藥從2018年成立前，就一直重點關注siRNA領域。它作為一項基於生物學理論的支柱性技術，未來還有更大的發展空間。騰盛博藥的優勢在於公司在行業內的關係網路極為廣泛，在前期就可以促成與前沿技術公司、行業先驅者共同合作，並結合雙方對疾病的深入理解，進行創新性組合療法的針對性開發。

在license-out 模式已經被驗證的今天，我們回顧成功的BD策略，始終離不開這三個方面：排在首位的，是對未來趨勢的敏感性，在專案早期就可以察覺到產業未來的發展方向，早期介入也一定程度上降低了公司BD的成本；第二，因地制宜的選擇開發策略，深入瞭解國內外醫療行業環境，將藥物研發與不同地區在疾病、技術上的優勢相結合；最後，要證實能跑通，最終還要落腳到公司對疾病的充分認知，瞭解病人的痛點和臨床需求，並能夠把這些關鍵點及時的運用到藥物研發中。

國內的生物醫藥產業剛剛走完仿製到仿創的過程，開始有潛在同類最佳的產品出現，並且逐步向首創進發。在這個過程中，透過前瞻性的BD佈局，將一些國外有潛力的管線引進到國內，是在衝擊首創的路上中很好的過渡選擇。

當然在發展的路上，公司的前瞻性、臨床研發的先進性和市場團隊的執行力缺一不可。而這些都需要有足夠優秀的管理層團隊來驅動。我們仍然以騰盛博藥為例：公司不僅在siRNA療法方面有廣遠的佈局，並且自主研發的新冠中和抗體已經快速推進到了Ⅲ期臨床，可能不久後就能進入商業化階段與國際藥企一較高下。對於一家僅成立四年不到的生物製藥公司來說，如果沒有經驗豐富的管理團隊做支撐，恐怕很難做的如此全面。

未來，尤其在像乙肝這樣，國內患者規模尤其突出的領域，更加需要像騰盛博藥這樣的企業，將全球創新的產品帶到國內，讓患者能夠以更快的速度、更低的成本，享受生物技術快速發展帶來的診療提升。