公元1367年（吳元年、至正二十七年）。此時的朱元璋在消滅陳友諒與張士誠後，又先後消滅了方國珍、陳友定、何真等割據勢力，將浙江、福建、兩廣納入自己的版圖。
在解決了南方的後顧之憂後，朱元璋將目光盯向了中原。
曾經令世界為之顫抖的元帝國此刻卻虛弱無比。魯班天子元順帝做得一手好設計，卻不是皇帝的合適人選。在他的治下，奸佞橫行，朝中黨爭不斷，最後甚至在"國際友人"奇皇后的挑撥下，他與太子愛猷識理達臘還反目成仇，鬧起了內戰。而曾經殺遍天下無敵手的蒙古騎兵自從進入中原的花花世界之後，開始急劇腐化墮落，昔日的戰鬥力到了九霄雲外。在面對武裝起來的紅巾軍之時，這些人只會喊"趕緊跑、趕緊跑"，然後殺幾個手無寸鐵的無辜百姓，給他們首級上圍上紅巾邀功請賞。在這種情況下，朱元璋的北伐恰當其時。
關於北伐的戰略，劉基和常遇春的建議是乘著滅掉張士誠之餘威，以迅雷不及掩耳之勢長驅中原。而朱元璋對此抱有慎重態度，他提出了一條更為穩健的方案∶先攻取山東，剪除遮蔽，然後回師河南，斷掉元朝羽翼;接下來攻取潼關而扼守，天下形勢就為其所掌握。這時候，全軍北進元朝大都，攻克之後，西進攻取雲中、太原、關隴地區。
至正二十七年（吳元年，1367）十月二十一日，朱元璋派遣徐達、常遇春作為正副統帥，共二十五萬大軍北伐中原。出師之前，朱元璋特意囑咐徐達，要他嚴明軍紀，審時度勢，靈活變通。為了佔據輿論高地，朱元璋又釋出以"驅逐胡虜，恢復中華"為主旨的討元檄文。
出自宋濂之手的這篇檄文，針對元朝民族歧視政策，旗幟鮮明地提出了"驅逐胡虜，恢復中華，立綱陳紀，救濟斯民"的口號，同時檄文又提出只要蒙古人、色目人能服從新政權，將對他們一視同仁，這就減輕了北伐中原的阻力。
山東是元朝的京畿重地，也是北伐的首要攻取目標。面對徐達大軍，元朝忻州守將王宣投降，但他是一個反覆無常之人。十一月初，王宣暗中派出兒子王信到山東各地募兵，然後殺害了使者，重新投靠元朝。徐達迅速回師將王宣平定並杖殺。北伐軍在山東進展迅速，濟南、濟寧等重地相繼被攻克。
同年七月，李善長為首的一班文臣曾奉表勸說朱元璋稱帝。朱元璋覺得形勢還不允許，拒絕了大家的請求。之後，隨著北伐軍的勝利進軍，群臣又先後兩次勸進，朱元璋最終還是答應了群臣的請求。
首先是擬定國號的問題。新王朝的國號是"大明"，這個國號頗有講究。元末農民起義利用的都是白蓮教、明教等教義，白蓮教和明教的中心思想是明王出世拯救蒼生。隨著這些教義的傳播以及元朝統治者對漢人的壓迫，在百姓心目中，明王就是救世主。朱元璋部下將領很多人都是明教徒，明王的稱號對這些人有巨大的號召力。朱元璋定國號大明，就意味著他是小明王事業的繼承者，同時又暗指他本人就是明王降世。
其次，按照陰陽五行說，明屬火，朱元璋在南方崛起，南方也屬火，而元朝統治者在北方發家，屬水。國號大明含有以火制水，以明克暗之意。
其三，明字拆分，為日月二字，而朝日夕月，是各個王朝祭祀的系列，這有著悠久歷史傳統。最後，大明兩個字也比較恢宏大氣。
國號確定之後，就是登基日子的選擇。朱元璋將選擇登基日子的重任交給了劉基，劉基善於觀測天象，他將吉日選定為次年的正月初四。吳元年（1367）十二月二十二日，朱元璋祭告上蒼，請求批准他建立新王朝，他在祭文中提出，如果登基之日天降雨雪，則是上蒼不允許自己做這個皇帝。
上天也很淘氣，從歲末開始，陰霾沉沉，大雪不斷。令朱元璋稍感欣慰的是，正月初一，大雪停了，但是陰霾依舊。正月初四這一天，天空放晴，一輪紅日升空，照耀著皚皚白雪，這一切，在應天城的臣民看來，都是上天的吉報。
祭祀之後，朱元璋來到奉天殿，接受了百官朝賀。馬氏被冊封為皇后，世子朱標冊立為皇太子，李善長、徐達分別成為中書省的左右丞相，其他為他打天下的功臣也被一一冊封。
大明王朝就此正式登上了歷史舞臺。
朱元璋於南京建都稱帝后，下詔免除了剛剛收復的山東田租三年，這也極大地獲取了民心支援。
洪武元年（1368）三月十六日，北伐大軍兵臨河南汴梁城下。元守將見明軍勢大，被迫投降。四月初八，明軍兵臨塔兒灣，脫因帖木兒帶兵五萬在洛水北岸列陣以待。兩軍對圓之際，上演了一場好戲。明軍主將常遇春單人獨騎殺入元軍陣中，元軍有精銳騎兵二十多人一起舉著槊刺向常遇春，常遇春毫不畏懼，手起一箭，射死了前鋒一人。然後他大吼一聲，衝向這二十多騎兵，幾乎沒有費太多力氣，這二十多人已經躺在地上，變成了冷冰冰的屍體！明軍將士為主帥的勇猛所感召，一起怒吼著殺向元軍，元軍慘敗而逃。徐達攻克洛陽之後，相繼攻克河南州縣。大都督馮勝攻下了陝州，元將李思齊和張良弼被迫放棄潼關，逃跑到了關內，馮勝一路追擊到了華州。朱元璋並沒有被勝利衝昏頭腦，他連忙下詔停止追擊元軍，派兵守衛已經攻克的州縣。
五月間，朱元璋親臨汴梁指揮作戰，徐達問攻克元大都之後，是否要追擊元朝皇帝。朱元璋的回答令人意外∶"氣運上天註定，不用勞煩我們窮追不捨。如果元帝出塞，固守邊關，防其入侵即可。"
明軍一路凱歌猛進，七月間，已經殺到了大都門戶通州。明將郭英在通州大敗元朝五十八國公，斬首數千人，大都門戶洞開。
眼看明軍兵臨城下，元順帝於七月二十八日在清寧殿召集文武大臣，宣佈了放棄大都北逃上都的決定。左丞相失烈門、知樞密院事黑廝、宦官趙伯顏不花等人苦苦勸諫，說如果車駕逃亡，大都必然保不住，請求皇帝固守等待各地援兵。元順帝以猛將擴廓帖木兒（王保保）遠在太原，來不及援救大都為辭，拒絕了這個建議。他下詔淮王帖木兒不花監國，與左丞慶童等人留守大都，自己於當天夜晚三更天帶著后妃、太子，出了德勝門經居庸關，向著元帝國的發家之地——北方大漠倉皇逃竄。
八月初二日，明軍攻克大都，拒絕投降的淮王帖木兒不花和慶童等六名元朝高官被徐達下令斬首。從此元朝對中原的統治正式終結。
