為了變成小蠻腰，天天提著一口氣
為了穿上比基尼，吃草吃成沙拉精
天生麗質難自棄，可惜吃啥都不膩
努力，我要努力，我要變成萬人迷
——《燃燒我的卡路里》
這種「我又想吃東西，但是我還是很努力」的狀態，估計是每個需要減肥的普通人的心聲了。更加令人費解的是，有的人連「喝涼水」都能長胖，有的人卻怎麼吃都不胖，這其中有沒有其他遺傳學原因呢？
2021 年 12 月 10 日，來自美國耶魯大學醫學院的 Tamas L. Horvath 團隊，在 Science Advances 上發表了題為 Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity 的研究性論文，發現下丘腦星形膠質細胞脂質代謝決定飲食誘導肥胖的易感性，揭示了星形膠質細胞脂肪酸代謝在體重和葡萄糖穩態的中央控制中的新作用。
圖片來源：Science Advances
研究背景
下丘腦脂質代謝與能量平衡的控制有關。已證明在下丘腦中，各種脂質途徑透過調節外周器官的活動參與維持體重和食物攝入。然而，下丘腦脂質代謝的研究一直集中在特定的細胞核和神經元群，但尚未在其他細胞型別中得到很好的研究。
研究內容
高脂飲食誘導星形膠質細胞線粒體形態的變化
此前，研究者曾在下丘腦神經元中，發現線粒體動力學受全身能量狀態的影響。所以，在本研究中，研究者首先檢測了下丘腦星形膠質細胞中的線粒體引數是否受到高脂飲食餵養的影響。結果顯示小鼠長期高脂飲食餵養，不僅會導致丘腦星形膠質細胞的線粒體形態改變，還會導致下丘腦星形膠質細胞數量減少、體積增大。更重要的是，小鼠高脂飲食下，下丘腦星形膠質細胞中的 Angptl4 mRNA 水平顯著上調，提示 ANGPTL4 可能在其中發揮重要作用。
圖片來源：Science Advances
星形膠質細胞 Angptl4 的缺失阻止飲食引起的肥胖
為了探究 ANGPTL4 在高脂飲食誘導的星形細胞線粒體適應中的作用，研究者構建了星形膠質細胞特異性 Angptl4 敲除小鼠（以下稱為 Angptl4GFAP）。這些 Angptl4 敲除小鼠阻止高脂飲食引起的肥胖。與對照小鼠相比，高脂飲食沒有引起 Angptl4GFAP 小鼠星形細胞線粒體形態的變化。
此前已經表明，下丘腦星形膠質細胞參與下丘腦、阿片黑素促皮質激素原（POMC）核周的適應性突觸變化，並具有全身代謝影響。因此，接下來研究了上述星形膠質細胞線粒體的變化對 POMC 神經元的活動是否有影響。透過電子顯微鏡觀察和電生理學分析，研究者發現 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 核周突觸數量增加。此外，雖然高脂飲食誘導對照小鼠中 POMC 核周的神經膠質細胞表層增加，但這些變化並未發生在 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 神經元上。
圖片來源：Science Advances
與 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 神經元的興奮性增加一致，Angptl4GFAP 小鼠在高脂飲食時表現出食慾減退。此外，在高脂飲食時，Angptl4GFAP 小鼠也表現出改善的葡萄糖耐量和增強的胰島素敏感性。總的來說，這些結果證明了，在高脂飲食餵養期間，星形膠質細胞 ANGPTL4 在控制下丘腦星形膠質細胞和神經元迴路適應方面的關鍵作用。
圖片來源：Science Advances
Angptl4 調節星形膠質細胞中 Pparγ 的表達
PPARγ 是一種核受體，它控制參與脂質代謝和轉運的基因表達。值得注意的是，研究者發現基底下丘腦中 ANGPTL4 和 PPARγ 的表達存在負相關，以響應能量狀態的變化。研究者還觀察到 Angptl4GFAP 小鼠在基底下丘腦中的 PPARγ mRNA 水平升高，這些結果表明高脂飲食下觀察到的細胞水平和表觀上的變化可能是由於 PPARγ 介導發生的。
圖片來源：Science Advances
星形膠質細胞 Pparγ 缺失會增加對高脂飲食的易感性
為了進一步證實上述猜測，研究者構建了星形膠質細胞特異性 PPARγ 敲除小鼠（以下稱為 PparGFAP）。Angptl4GFAP 小鼠在大腦的不同區域表現出增加的脂蛋白脂肪酶活性，以及參與基底下丘腦脂質代謝的不同蛋白質的上調，而 PparGFAP 小鼠則表現出參與脂質代謝和運輸的基因表達降低。
與對照小鼠相比，PparGFAP 小鼠在高脂餵養下，膠質纖維酸性蛋白（GFAP，星形膠質細胞活化的標誌物）水平升高，同時伴隨著 POMC 細胞的神經膠質表層增加。相應地，PparGFAP 小鼠在 POMC 神經元核週上的突觸數量較少。這提示在 PparGFAP 小鼠中的 POMC 細胞抑制性增加，導致這些細胞對高脂飲食的響應啟用減少。
圖片來源：Science Advances
PparGFAP 小鼠的星形膠質細胞線粒體、細胞結構、輸入組織和 POMC 神經元活性的上述變化，導致小鼠出現嗜食反應和肥胖表型。與高脂飲食的野生型小鼠相比，這些小鼠還表現出葡萄糖耐量和胰島素敏感性受損，並且能量消耗降低。這提示 PparGFAP 小鼠在高脂飲食後出現肥胖表型，不僅是由於進食增加，同時也是由於能量消耗的減少。
圖片來源：Science Advances
總結
本研究表明，星形膠質細胞特異性敲除 Angptl4，阻止了高脂飲食誘導的下丘腦星形膠質細胞的線粒體形態的變化，以及 POMC 核周的神經膠質細胞表層的增加，並防止飲食誘導的肥胖，同時增加了下丘腦 Pparγ mRNA 水平。相反，Pparγ 的星形膠質細胞特異性缺失，加劇了對高脂飲食的易感性，導致下丘腦回路完整性改變、食慾亢進和體重增加。
總之，本研究揭示了一種訊號方式，星形膠質細胞脂質代謝透過這種方式影響下丘腦，控制進食、體重和全身葡萄糖調節，為治療代謝紊亂提供了新的治療靶點。
參考資料：
[1]Varela L, Kim JG, Fernández-Tussy P, et al. Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity. Sci Adv. 2021;7(50):eabj2814. doi:10.1126/sciadv.abj2814
