一直以來當燒傷患者需要進行面板移植的時候，如果沒有自體移植可供選擇時，通常採用同種異體面板移植。對於異種移植物的免疫反應與其對傷口癒合的影響之間的關係一直不清楚。來自美國斯坦福大學整形外科的研究團隊就異種植入人類生物支架後膠原結構的變化展開了相關研究，發現植入含活細胞的人類裂層面板移植物(hSTSGs)後，膠原沉積可再現正常的面板結構，而人類脫細胞真皮基質(ADM)移植物導致纖維性膠原沉積，從而使得巨噬細胞在hSTSG植入反應中分化向再生的Trem2+亞群驅動，可以加速傷口閉合，為開發複雜傷口的先進細胞治療提供了一種新的有效策略。
相關研究內容發表在《Science Advances》上，題目為“Xenogeneic skin transplantation promotes angiogenesis and tissue regeneration through activated Trem2+ macrophages”。
研究內容
50多年來，當由於燒傷損傷的程度而無法獲得自體面板移植時，不匹配的人體面板移植一直是主要燒傷創面的臨床護理標準。雖然不匹配的移植物的細胞元素會被宿主排斥，但細胞外基質元素會融入創面，並可能有利於燒傷和慢性傷口的癒合。在小鼠實驗中，已經證明異種真皮支架的植入不會引起強烈的炎症反應，但對巨噬細胞極化有很強的影響，可能會誘導再生表型。
巨噬細胞是一種異質性和高可塑性的細胞群，被認為是軟組織損傷所有階段細胞反應的關鍵介質。傳統的巨噬細胞分類系統描述經典啟用的M1巨噬細胞，主導損傷後的急性炎症階段，而交替啟用的M2巨噬細胞，被認為參與了軟組織重塑的修復過程。
然而，這些分類來源於體外研究，並已被證明不足以描述在體內生理和病理條件下發現的巨噬細胞表型的廣譜特徵。人工合成材料和生物材料的植入誘導特異性的組織微環境，可能驅動巨噬細胞亞群。合成材料通常促進炎症反應，而生物移植物可以誘導再生巨噬細胞亞群，透過產生精氨酸酶1(ARG1)、抗藥樣分子-α(RELMα)和白細胞介素-10(IL-10)潛在地抑制纖維化的發展。更復雜的是，其他研究表明M2巨噬細胞具有促纖維化作用，因為它們能夠刺激成纖維細胞分化為肌成纖維細胞。總的來說，這些發現表明巨噬細胞異質性對創面修復和組織纖維化過程的影響尚不完全清楚。
本次研究，研究人員在一個小鼠模型中研究了臨床使用的人類生物支架對先天免疫反應和傷口癒合的影響。使用單細胞RNA測序(scRNA-seq)，研究表明，巨噬細胞極化響應細胞人類裂層面板移植(hSTSGs)被驅動到一個獨特的亞群，其特徵是高表達的脂質受體Trem2(骨髓細胞上表達的觸發受體)以及促血管生成和抗纖維化基因表達譜。然後，在一個多色報告小鼠模型中使用髓系細胞特異性crea介導的重組，證實了維生素D (VD)訊號驅動了面板癒合過程中髓系細胞的克隆增殖。最後，開發了一種方法，透過用維生素D3，顯示Trem2+巨噬細胞顯著加速小鼠全層切除創面癒合
研究意義
本次研究結果表明，移植移植物中的異種細胞調節固有免疫反應並誘導修復性髓細胞，導致其膠原基質和周圍宿主組織的有益重塑，從而促進傷口癒合。利用scRNA-seq，我們發現異種面板移植物誘導髓細胞向修復性Trem2+亞群分化。Trem2+巨噬細胞在緩解纖維化和促進傷口癒合方面的臨床前治療潛力。研究表明，再生Trem2+巨噬細胞可以使用VD3從體外從BM細胞中獲得，然後作為一種基於細胞的治療方法外源性地應用於傷口。
本次研究的一個侷限性在於齧齒動物模型不能準確再現人類傷口癒合;因此，需要進一步在豬傷口模型中驗證我們的發現，以更接近模擬人類生物力學和面板生理學。雖然研究證明了Trem2+巨噬細胞對傷口癒合有很強的再生作用，但我們只研究了每週一次50萬細胞的給藥方案。在臨床應用之前，還需要進一步研究不同的劑量和劑量間隔，以最大限度地發揮我們的新型細胞治療在傷口癒合方面的治療潛力。
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