2021 ASH中國之聲丨張曉輝教授團隊：造血幹細胞移植相關併發症研究進展

造血幹細胞移植（HSCT）目前已經是一項非常成熟的治療技術，透過大劑量化療和/或放療預處理、清除受者體內的腫瘤或異常細胞，再將自體或異基因造血幹細胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統。但移植相關併發症的發生仍是一道難關，其預防和治療可直接影響移植的效果和患者長期的生存及生活質量。在今年ASH年會上，北京大學人民醫院張曉輝教授團隊的3篇免疫

性血小板減少症（ITP）相關

研究入選今年ASH年會的Oral部分，以及3篇移植相關併發症研究入選Poster部分，今天，小編將3篇移植相關併發症研究的主要內容整理如下，供廣大讀者參考。

摘要號：1013

題目：治療性血漿置換術治療移植相關血栓性微血管病的結果和療效：一項真實世界大型群體研究

研究背景

移植相關血栓性微血管病（TA-TMA）是異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）後的一種嚴重併發症，死亡率超過80%。TA-TMA的有效管理受阻於不明確的發病機制和延誤的診斷。目前還沒有公認的治療TA-TMA的策略。針對TA-TMA的治療包括治療性血漿置換術（TPE）、eculizumab、利妥昔單抗和defibrotide。TPE治療TA-TMA的療效和結局仍有爭議。因此，研究者進行了allo-HSCT後應用TPE治療TA-TMA的患者佇列，旨在確定接受TPE治療的TA-TMA患者的反應和死亡的預測因素，並識別那些從TPE治療中獲益的患者。

研究方法和結果

2010年1月至2019年12月，北京大學人民醫院共6241例患者進行allo-HSCT治療，其中538例患者被診斷為TA-TMA，累計發生率為8.6%。TA-TMA的中位診斷時間為移植後64.5天（IQR 38.8-158）。42例男性（51.2%）和40例女性（48.8%）的平均年齡為35.3歲。腎臟受累（59.8%）、中樞神經系統功能障礙（70.7%）、消化道出血（73.2%）和合並急性移植物抗宿主疾病（aGVHD，78%）較為常見。

共82例重症TA-TMA患者接受了TPE，TA-TMA的輔助治療包括使用利妥昔單抗（11例患者）、利妥昔單抗聯合eculizumab（1例患者）和defibrotide（1例患者）。然而，輔助治療在反應組和無反應組之間沒有明顯的差異。TPE開始的中位時間為8天（IQR 2.0-16.5），TPE的累積量為6L（IQR 3.6-8.5）。結果顯示，總緩解率（ORR）為52.4%（43/82），包括4例CR和39例PR。早期啟動TPE有更好的反應趨勢，但這種差異沒有統計學意義。多變數分析顯示，消化道出血（OR，6.26；95% CI，1.30-30.12）、III-IV級aGVHD（OR，5.00；95% CI，1.50-16.68）、TPE累積量較低（OR，8.51；95% CI，1.91-38.05）和嚴重貧血（OR，7.48；95% CI，2.20-25.49）的患者不太可能對TPE有反應。

關於治療結果，57%（47/82）的病例在移植後100天記憶體活，20%（16/82）在診斷為TA-TMA後存活100天。中位隨訪時間為467天（IQR 248-1002），TA-TMA後1年的總生存（OS）率為15%。死亡的主要原因是感染、活動性TA-TMA和多器官功能紊亂綜合徵（MODS）。Kaplan-Meier分析顯示，消化道出血、III-IV級aGVHD和對TPE無反應與TA-TMA後1年的OS率低有關。透過多變數分析，接受TPE治療的TA-TMA患者在消化道出血、TPE負荷量較低和總膽紅素升高的情況下生存率很低。

研究結論

這項大群體的真實實踐結果表明，TPE對TA-TMA可能是有效的。消化道出血與TPE的不良反應和死亡率獨立相關，而III-IV級aGVHD被證實預示著TPE的不良反應。假設要實現TA-TMA的解決和有利的結果，就需要更多的TPE量。需要進行多中心的前瞻性研究，以進一步驗證這些患者是否能從TPE中獲益。

摘要號：2113

基於機器學習的預測異基因造血幹細胞移植後彌散性血管內凝血的早期預警系統：一項全國多中心研究

研究背景

在異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）後發生的危及生命的出血病例中，彌散性血管內凝血（DIC）佔了很大比例。然而，用於早期識別的標誌物的資訊仍然有限，也沒有關於allo-HSCT後DIC的預測工具。本研究旨在確定allo-HSCT後DIC的風險因素，並建立預測模型來預測allo-HSCT後DIC的發生。

研究方法和結果

2010年1月至2021年6月在北京大學人民醫院和中國其他7箇中心的7280例患者接受allo-HSCT，其中197例患者發生了DIC（發生率為2.7%）。推導佇列包括北京大學人民醫院的120例接受allo-HSCT後發生DIC患者和360例接受allo-HSCT的患者，驗證佇列包括其他7箇中心的77例接受allo-HSCT後發生DIC的患者和231例接受allo-HSCT患者。

採用套索迴歸模型進行資料降維、特徵選擇和風險因素構建。採用多變數邏輯迴歸分析來建立預測模型。納入了臨床風險因素，並以列線圖的形式呈現。對列線圖的效能進行了評估，包括其校準、區分度和臨床實用性。評估了內部和外部驗證。透過嘗試完成資料樣本分類任務，進一步使用各種機器學習模型進行機器學習建模，包括XGBClassifier、LogisticRegression、MLPClassifier、RandomForestClassifier和AdaBoostClassifier。

DIC事件的中位時間是allo-HSCT後99天（IQR，46.8-220）。發生DIC患者的OS率明顯降低（P＜0.0001）。透過套索迴歸，發現重要的10個變數是凝血酶原活性（PTA）、休克、C反應蛋白、國際化標準化比率、細菌感染、氧合、纖維蛋白原、血肌酐、白細胞計數和急性呼吸窘迫綜合徵（從高到低）。在多變數分析中，DIC的獨立風險因素包括PTA、細菌感染和休克（P<0.001），這些預測因素被納入了臨床預測列線圖。該模型顯示出良好的區分度，C-指數為0.975（透過內部驗證，95%CI：0.939-0.987），並有良好的校準。

在驗證佇列中應用該列線圖仍有良好的區分度（C-指數，0.778[95%CI，0.759-0.766]）和良好的校準。決策曲線分析表明，該列線圖在臨床上是有用的。不同機器學習模型的預測值ROC曲線顯示，XGBClassifier是該資料集效能最好的模型，其曲線下面積為0.86。

研究結論

該研究確定了allo-HSCT後DIC的風險因素，並建立了一個列線圖模型和各種機器學習模型來預測allo-HSCT後DIC的發生。這些結合起來可以幫助識別高危患者並提供及時的治療。未來，將利用全國範圍內的多中心資料進一步完善預後模型，並進行前瞻性的臨床試驗，以降低allo-HSCT後DIC的發生率，改善預後。

摘要號：2902

題目：血液惡性腫瘤患者單倍體造血幹細胞移植後免疫介導的脫髓鞘疾病的臨床風險因素和預後模型

研究背景

作為單倍體造血幹細胞移植（haplo-HSCT）後的神經系統併發症，中樞神經系統（CNS）的免疫介導的脫髓鞘疾病（IIDD）較為罕見，但其嚴重影響患者的生活質量。一些報告表明，IIDD的死亡率很高，預後很差，但目前還沒有方法來預測haplo-HSCT後中樞神經系統IIDD的發生。該研究為目前關於haplo-HSCT後中樞神經系統IIDD的最大研究，建立和驗證了一個預測haplo-HSCT後中樞神經系統IIDD的預後模型。

研究方法和結果

2008-2019年在單中心接受haplo-HSCT的患者共4532例，該研究回顧性地評估了其中184例（4.1%）在移植後被診斷為中樞神經系統IIDD患者。推導佇列包括2014-2019年接受haplo-HSCT的124例患者，驗證佇列包括2008-2013年接受haplo-HSCT的60例患者。中樞神經系統IIDD的診斷是基於臨床表現和排除其他病因，包括感染、神經毒性、代謝性腦病、缺血性脫髓鞘疾病和腫瘤浸潤。最終預後模型選擇是透過使用Akaike資訊準則的逆向逐步邏輯迴歸進行的。最終的模型採用重複1000次的自助抽樣法進行內部和外部驗證。透過評估分辨力[曲線下面積（AUC）]、校準（校準圖）和淨收益[決策曲線分析（DCA）]來評估預後模型的效能。

II-IV級aGVHD（p<0.001）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（p<0.001）被確定為haplo-HSCT後發生IIDD的風險因素。研究還透過測量haplo-HSCT後30、60和90天的以下引數來檢測免疫重建情況：CD19+ B細胞、CD3+ T細胞和CD4+ T細胞的比例；淋巴細胞和單核細胞的數量；以及IgA、IgG和IgM的水平，這些引數在有IIDD和沒有IIDD的患者之間沒有顯著差異。

中樞神經系統IIDD與較高的死亡率和不良的預後明顯相關（P＜0.001）。在推導佇列的多變數邏輯分析中，4個候選預測因素進入最終預後模型：鉅細胞病毒（CMV）感染、EB病毒（EBV）感染、腦脊髓液（CSF）IgG合成指數（IgG-Syn）和脊髓病變。

根據推導佇列中確定的中樞神經系統IIDD獨立預後因素的迴歸係數完成賦值，以建立CELS風險評分模型。根據迴歸係數，基於對數尺度給每個因素賦予點值，每個變數得到1分。這4個因素決定了總的風險分數，範圍為0-4分。CELS分數越高的IIDD患者死亡風險越高，定義了IIDD患者死亡風險的三個等級：0分的患者為低風險組，1-2的患者為中風險組，3-4的患者為高風險組。該預後模型在內部驗證佇列中的曲線下面積為0.864（95% CI：0.803-0.925），在外部驗證佇列中為0.871（95% CI：0.806-0.931）。校準圖顯示預測和觀察結果之間有很高的一致性。決策曲線分析表明，IIDD患者可以從預後模型的臨床應用中獲益。

研究結論

該研究確定了haplo-HSCT後IIDD發病的風險因素，還開發並驗證了一個可靠的預測模型，即CELS，以準確評估haplo-HSCT後IIDD患者的結局。識別出有高死亡風險的IIDD患者，可以幫助醫生提前治療，從而改善患者的生存和預後。

參考來源：

1.Li-Ping Yang, et al. 2021 ASH. Abstract #1013

2.Zhuo-Yu An, et al. 2021 ASH. Abstract #2113.

3.Rui-Xin Deng, et al. 2021 ASH. Abstract #2902.