11月25日，國家藥品監督管理局批准了皮下注射PD-L1抗體恩沃利單抗用於標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結直腸癌、胃癌及其它實體瘤。
該產品由思路迪醫藥、康寧傑瑞製藥與先聲藥業三方共同合作開發，是目前全球首個獲批的皮下注射給藥的PD-(L)1抗體。恩維達的獲批，標誌著全球腫瘤免疫治療進入從“數量”向“質量”轉型的2.0時代，也標誌著中國免疫治療從歐美跟隨者轉變為創新者。
國產PD-L1首創皮下注射，30秒完成治療
在目前免疫治療逐漸佔據腫瘤治療主流地位的大趨勢下，恩沃利單抗為何能獲得藥監部門的青睞，以優先審評資格拿到NDA許可？答案或許在於獨一無二的差異化策略。
目前國內外其它已上市的十餘種PD-(L)1抗體全部為靜脈注射劑型，平均給藥時間在1-2小時並需住院。作為全球首個皮下注射PD-L1，恩維達可在30秒內完成給藥，能大幅節約了醫患時間與醫療資源，未來有望在社群醫院進行推廣。
安全性亮眼，三大免疫相關不良反應0發生
在腫瘤成為慢病的趨勢下，患者對生存質量有了更高期待，這也對未來上市的新藥提出了新的要求：要麼在現有基礎上療效更佳，或是在精準性、安全性或治療體驗上有所提升，未來才有可能在市場上佔據一席之地。
國家藥監局藥品審評中心今年7月釋出的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（徵求意見稿）》也強調了這一核心思想。雖然PD-(L)1藥物數量眾多，但腫瘤患者仍然存在著很多未滿足的治療需求。例如PD-（L）1的不良反應問題在臨床實踐中越來越受到關注，其發生的來源既包括藥物本身引發的免疫相關毒性，如較為常見的面板毒性、內分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎等；也包括因給藥方式，如靜脈輸液造成的輸注相關不良反應。據統計，PD-（L）1使用時，輕度輸注反應的發生率可達25%，重度或危及生命輸注相關反應的發生率＜2%[1]。不良反應的發生可導致減藥或停藥，影響患者生活質量和整體獲益，也增加了額外的醫療成本。
據國家藥監局2020年藥品不良反應年度監測報告顯示，所有監測到的藥品不良反應/事件中，注射給藥佔56.7%，其中，靜脈注射給藥又佔91.5%。報告建議，臨床上遵循“能口服給藥不選用注射給藥，能肌肉注射給藥的不選用靜脈注射或滴注給藥”的原則，合理選擇用藥途徑。
針對這些痛點，皮下注射製劑作為成熟靜脈注射品種的升級2.0版，成為抗癌藥物開發的一種必然趨勢。這一次，在免疫檢查點抑制劑領域，我國本土藥企透過自主創新在了世界前列，讓中國患者在全世界率先可以透過皮下注射接受免疫治療。
值得關注的是，皮下注射的優勢不僅在於便利性，在納入的103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者的II期關鍵註冊臨床研究中，免疫相關肺炎、結腸炎、腎炎、血小板減少、神經系統毒性以及靜脈治療常見的輸注反應均無一例發生，成為恩沃利單抗的一大亮點[2]。
國產PD-L1進軍不限瘤種適應症，74.6%晚期實體瘤患者生存超1年
除了安全性上的優勢，在療效資料上，恩沃利單抗同樣表現不俗。其II期臨床研究針對的是MSI-H/dMMR晚期實體瘤，也成為國內首個獲批的不限瘤種，而依靠特定生物標誌物的免疫檢查點抑制劑。
最新披露的資料顯示，在晚期結腸癌（n=65）、晚期胃癌（n=18）、其他實體瘤（n=20）和所有人群（n=103）中，設盲獨立評審委員會（BIRC）評估的客觀緩解率（ORR）分別達到43.1%、44.4%、40.0%和42.7%。其中，共12例（11.7%）患者達到完全緩解，且目前均在持續緩解中。中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，1年總生存率為74.6%，即74.6%的晚期患者生存時間超過一年。值得一提的是，恩沃利單抗還被美國FDA授予了晚期膽道癌和軟組織肉瘤兩項孤兒藥資格。
該研究中的療效資料與此前帕博利珠單抗和納武利尤單抗治療轉移性dMMR/MSI-H的結直腸癌患者相似 [3-4]（注：非頭對頭研究資料）。但皮下注射或許能為患者帶來更好的治療體驗，有助於提高患者的整體獲益。對於老年患者、一般狀況不佳、肝肺功能差，或者因為各種原因無法接受常規靜脈輸液等特殊患者人群來說，恩沃利單抗不失為一種新的選擇。
高性價比，進一步降低免疫治療門檻
從整個市場格局來看，目前已有10款PD-(L)1藥物在國內獲批上市，激烈的競爭讓國內PD-(L)1的年治療費用遠低於歐美，大大增加了中國腫瘤患者對免疫治療用藥的可及性。而美國單抗類藥物使用成本分析結果表明：相較於靜脈給藥，利用皮下給藥的方式，每位患者可節省8000美元/年的輸液費，可有效減輕患者的家庭經濟負擔。
因此，恩沃利單抗皮下注射的高性價比，將讓免疫治療更加可及，也有助於進一步減少醫保負擔，降低患者家庭和整個社會的直接和間接醫療成本。
綜上來看，恩沃利單抗療效不輸此前上市的PD-(L)1抗體，而在給藥方式、便利性、安全性等方面又具有自身的獨特差異化優勢，它的上市將為患者帶來切實的獲益。
未來，一方面恩沃利單抗還可以透過聯合化療、靶向藥物等治療繼續提升療效，拓展適應症。繼MSI-H/dMMR晚期實體瘤後，目前已經看到恩沃利單抗同步開啟了幾項其他研究，其中就包括與先聲口服靶向藥物侖伐替尼的聯用方案，二者均用藥便捷，有拓展到社群給藥甚至居家給藥的潛力。另一方面，作為國內獲批的首款依靠生物標誌物的精準免疫治療藥物，恩沃利單抗可以細化選擇治療優勢人群，使用分子標誌物提升治療的精確性，引領中國腫瘤免疫治療朝精準治療時代繼續邁進。
參考資料
[1]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitor-immunotherapy#H3598112821
[2]Li J, Deng, Y., Zhang, W. et al. Subcutaneousenvafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol 14, 95(2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01095-1
[3]Le DT, Kim TW, Van Cutsem，E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology, 2020,38(1):11-19.
[4]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatelliteinstability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre,phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.
