IBI319是一種重組抗程式性死亡受體1（PD-1）和抗分化抗原簇 137（CD137）雙特異性抗體注射液。

研究藥物：IBI319（Ia/Ib 期）

試驗型別：單臂試驗

試驗題目：評估IBI319治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性及初步療效的開放性、多中心、Ia/Ib期研究

適應症：晚期惡性腫瘤（二線及以上）

入選標準

1、符合以下條件的腫瘤型別；

Ia期：

Ia劑量爬坡階段人群為具有經組織學或細胞學確認的標準治療失敗或不耐受的區域性晚期、復發或轉移性實體瘤或晚期淋巴瘤受試者；

Ia劑量擴充套件階段人群為接受標準治療失敗的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）、經典型霍奇金淋巴瘤受試者。既往治療中沒有發生導致抗PD-1/PD-L1單抗永久停藥的不良事件；

Ib期：

佇列A：

1) 經組織學或細胞學證實的抗PD-1/PD-L1抗體單藥或聯合化療治療失敗的晚期NSCLC，PD-L1 TPS（tumor proportion score）≥1%；

2) 抗PD-1/PD-L1抗體治療失敗定義為：接受抗PD-1/PD-L1抗體單藥或聯合化療治療獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）後發生的疾病進展，或疾病穩定（SD）≥6個月後發生的疾病進展；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

4) 既往治療中沒有發生導致抗PD-1/PD-L1單抗永久停藥的不良事件；

佇列B：

1) 經組織學或細胞學證實的抗PD-1/PD-L1抗體單藥或聯合化療治療失敗的晚期NSCLC，PD-L1 TPS（tumor proportion score）<1%；

2) 抗PD-1/PD-L1抗體治療失敗定義為：接受抗PD-1/PD-L1抗體單藥或聯合化療治療獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）後發生的疾病進展，或疾病穩定（SD）≥6個月後發生的疾病進展；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

4) 既往治療中沒有發生導致抗PD-1/PD-L1單抗永久停藥的不良事件；

佇列C：

1) 經組織學或細胞學證實的晚期NSCLC；

2) 一線標準化療治療失敗或不能耐受；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

佇列D：

1) 經組織學或細胞學證實的廣泛期SCLC；

2) 根據美國退伍軍人肺癌協會（Veterans Administration Lung Study, VALG）分期，SCLC符合廣泛期標準；

3) 如為複合型SCLC，需明確小細胞型別為主導成分；

4) 一線或以上標準化療失敗或不能耐受；

5) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

佇列E：

1) 經組織學證實的晚期結直腸腺癌；

2) 一線或以上標準治療失敗或不能耐受；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

佇列F：

1) 經組織學或細胞學證實的復發或轉移性頭頸部鱗癌（包括口腔、口咽、喉）；

2) 含鉑化療治療失敗或不耐受；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

佇列G：

1) 經組織學或細胞學證實的復發或轉移性頭頸部鱗癌（包括口腔、口咽、喉）；

2) 含鉑化療治療失敗或不耐受；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態；

佇列H：

1) 經組織學或細胞學證實的CD20陽性的B細胞淋巴瘤；

2) 經標準治療失敗；

3) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態及進行探索性分析基因突變或表達亞型；

佇列I：

1) 經組織學或細胞學證實的復發或轉移性胃癌；

2) 經曲妥珠單抗聯合化療一線治療失敗；

3) HER-2過表達或擴增（IHC 2+/FISH+或IHC 3+）；

4) 能提供存檔或新鮮腫瘤組織樣本以評估PD-L1/PD-1表達狀態。

2、簽署書面知情同意書。

3、年齡≥18歲且≤75歲的男性或女性。

4、預期生存時間≥12周。

5、實體瘤患者根據RECIST v1.1至少有1個可測量病灶（既往未接受過放療，或既往放療或區域性治療後證實發生進展），基線時經計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）（首選靜脈注射造影劑）準確測量顯示其長直徑≥10 mm（非淋巴結病灶）或短軸≥15 mm（淋巴結病灶），且病灶適合反覆準確測量。淋巴瘤患者根據Lugano2014評價標準至少有一個可測量且18F-FDG攝取的高代謝病灶（淋巴結病灶最大長徑＞15 mm，淋巴結外病灶最大長徑＞10 mm）。

6、美國東部腫瘤協作組體力狀態（ECOG PS）評分為0或1分。

7、具有充分的器官和骨髓功能（研究藥物首次給藥前2周內使用任何細胞及生長因子治療的受試者應除外），定義如下：

a) 血常規：絕對中性粒細胞計數（Absolute Neutrophil Count, ANC）≥1.5×109/L或正常範圍內；血小板計數（platelet, PLT）≥100×109/L；血紅蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0 g/dL；

b) 肝功能：血清總膽紅素（Total Bilirubin, TBIL）≤1.5×正常值上限（Upper Limit of Normal Value, ULN），肝轉移或者已證實患有Gilbert綜合徵的患者，TBIL≤2×ULN；對於無肝轉移的受試者，丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Transferase, AST）≤2.5×ULN，肝轉移的受試者，ALT或AST≤5×ULN；

c) 腎功能：採用Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率（Clearance of Creatinine, CCr）（使用實際體重）或測量24小時尿液採集量計算出的肌酐清除率≥50 mL/min；

d) 尿常規結果顯示尿蛋白＜2+；對基線時尿試紙檢測顯示尿蛋白≥2+的受試者，應進行24小時尿液採集且24小時內尿液中的蛋白含量＜1g（如果兩種檢測方法都被採用，則將使用24小時尿液採集測得的數值用於確定資格）；

e) 凝血功能：活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）和國際標準化比率（International Normalized Ratio, INR）≤1.5×ULN（接受抗凝治療的受試者指標在治療範圍內）；

f) 促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）在正常範圍內；如果TSH不在正常範圍內，遊離T3和T4需在正常範圍。

8、育齡期女性受試者或伴侶為育齡期婦女的男性受試者，需在整個治療期及治療期後180天內採取有效的避孕措施。

9、女性受試者具有絕經後狀態的證據，或者絕經前女性受試者的尿液或血清妊娠檢查結果為陰性。女性在無其他醫學原因的情況下停經12個月被認為絕經。

排除標準

1、既往曾接受過針對抗PD-1/抗PD-L1/抗PD-L2抗體與抗CD137抗體或CD137重組融合蛋白聯合或雙抗治療。

2、既往曾接受靶向CD137之外的其他免疫介導的治療，包括但不限於抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗體（僅針對Ib期佇列C-I）。

3、已知的EGFR突變或ALK基因重排的NSCLC患者（如既往未行檢測，不強制要求檢測）。

4、已知的KRAS突變型、BRAF突變、HER2過表達或擴增的結直腸癌患者。

5、正在參與另一項干預性臨床研究，或處於干預性研究的隨訪階段。

6、在研究藥物首次給藥之前4周之內接受過任何研究性藥物。

7、在研究藥物首次給藥之前2周之內接受最後一次抗腫瘤治療（系統化療、內分泌治療、小分子靶向治療、腫瘤栓塞術或以抗腫瘤為適應症的中草藥、中成藥治療）等。在研究藥物首次給藥前4周之內接受最後一劑生物製品（如大分子抗體類藥物）。在研究藥物首次給藥前1周之內接受過姑息性放射治療。

8、在研究藥物首次給藥之前4周之內使用過免疫抑制藥物，不包括：

a) 鼻內吸入性區域性類固醇治療或區域性類固醇注射（如關節腔內注射）；

b) 未超過10 mg/天潑尼松或其等效生理劑量的全身皮質類固醇治療；

c) 糖皮質激素作為過敏反應的預防用藥（如CT前用藥）。

9、需要長期系統性激素或任何其它系統性免疫抑制的藥物治療。

10、在研究藥物首次給藥之前存在既往抗腫瘤治療引起的未恢復至NCI CTCAE v5.0 0級或1級或入組標準規定水平的毒性（不包括脫髮或乏力）。

11、在研究藥物首次給藥之前4周之內或計劃在研究期間接受減毒活疫苗。

12、在研究藥物首次給藥之前4周之內接受過重大的外科手術（開顱、開胸、開腹手術、血管介入手術，其它由研究者定義），或者當前存在未癒合的傷口、潰瘍或骨折。注：以姑息治療為目的，對於孤立病灶的區域性手術治療是可以接受的。

13、預計在試驗治療期間接受其它抗腫瘤治療（允許姑息性放療）。

14、有肺炎史並需要激素治療，或者有間質性肺病（包括既往史和現病史）。

15、已知有中樞神經系統（CNS）轉移、脊髓壓迫或癌性腦膜炎，有軟腦脊膜癌病史。對於無症狀腦轉移或腦轉移病灶經過治療後症狀穩定的患者，只要符合下列所有標準，可參與本項研究：腦轉移病灶長徑均≤1.5釐米；中樞神經系統之外有可測量的病灶；無中腦、腦橋、小腦、腦膜、延髓或脊髓轉移；沒有神經系統症狀，沒有脊髓壓迫；臨床上穩定至少4周，沒有新的或擴大的腦轉移瘤的證據，並在研究治療之前停止了皮質類固醇和抗驚厥藥物治療至少14天。

16、患有活動性自身免疫性疾病或炎性疾病（包括炎症性腸病[例如潰瘍性結腸炎或克羅恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜瀉、系統性紅斑狼瘡、Sarcoidosis綜合徵或Wegener綜合徵[肉芽腫伴多血管炎]、格雷夫氏病、類風溼性關節炎、垂體炎、葡萄膜炎等），或既往2年內有該病病史（在近2年之內不需系統治療的白癜風、銀屑病、脫髮或格雷夫氏病，僅需要甲狀腺激素替代治療的甲狀腺功能減退以及僅需要胰島素替代治療的1型糖尿病受試者可以入組）。僅存在自身免疫抗體陽性的受試者需根據研究者判斷確認是否存在自身免疫性疾病。

17、急性或者慢性活動性乙型肝炎[定義為乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和/或乙型肝炎核心抗體（HbcAb）陽性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA複製數≥1×103複製數/ml或≥200 IU/ml]。

18、急性或慢性活動性丙型肝炎（HCV），即HCV抗體陽性且HCV-RNA水平高於檢測下限。

19、HIV感染者（HIV 1/2抗體陽性）。

20、已知的梅毒活動性感染、活動性肺結核。

21、未能控制的併發疾病，如：

a) 開始研究治療前4周內發生需要干預的嚴重感染，包括但不限於因感染、菌血症或重症肺炎併發症而住院治療；或開始研究治療前2周內接受過治療性口服或靜脈注射抗生素；

b) 症狀性充血性心力衰竭（紐約心臟病協會分級II-IV級）或症狀性或控制不佳的心律失常；

c) 即使給予規範治療仍然未受控制的動脈高血壓（收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg）；

d) 在入選治療前6個月內發生過任何動脈血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不穩定型心絞痛、腦血管意外或一過性腦缺血發作；

e) 需要立即干預的食管或胃靜脈曲張（例如，綁紮或硬化治療）或根據研究者的意見或諮詢胃腸病學專家或肝臟病學專家認為其出血風險較高，有門靜脈高壓證據（包括影像學檢查發現脾大）或既往有靜脈曲張出血病史的受試者在入組前3個月內必須接受內鏡評估；

f) 在入選研究前3個月內發生任何危及生命的出血事件或需要輸血、內鏡或手術治療的3或4級胃腸道/靜脈曲張出血事件；

g) 在入組前3個月內有深靜脈血栓或其它任何嚴重血栓栓塞的病史（植入式靜脈輸液港或導管源性血栓形成，或淺表靜脈血栓形成不被視為“嚴重”血栓栓塞；在入組前6個月內有肺栓塞）；

h) 門靜脈癌栓同時累及門脈主幹和左右分支，或同時累及主幹和腸繫膜上靜脈、下腔靜脈癌栓；上腔靜脈癌栓、上腔靜脈綜合徵；

i) 不受控制的代謝紊亂或其它非惡性腫瘤器官或全身性疾病或癌症繼發反應，並可導致較高醫學風險和/或生存期評價不確定性；

j) 肝性腦病、肝腎綜合徵或Child-Pugh＞7或更為嚴重肝硬化；

k) 有腸梗阻或腸穿孔風險的受試者（包括但不限於急性憩室炎、腹腔膿腫、腹腔癌病史）或以下疾病的病史：炎性腸病或廣泛腸切除（部分結腸切除或廣泛小腸切除，併發慢性腹瀉）、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉；

l) 顯著的營養不良，如需要靜脈補充營養液。首劑研究治療之前營養不良糾正後穩定4周以上者可以入組；

m) 腫瘤侵犯周圍重要臟器或血管（如縱膈大血管、上腔靜脈、下腔靜脈、腹主動脈、氣管、食管、心臟、心包等），或存在發生食管氣管瘻或食管胸膜瘻風險；

n) 食管或氣管腔內支架植入術後；

o) 可能會導致以下結果的其它急性或慢性疾病或實驗室檢測值異常：增加研究參與或研究藥物給藥的相關風險，或者干擾研究結果的解讀，而且根據研究者的判斷將受試者列為不符合參加本研究的資格；

p) 或符合以下特徵的神經，精神疾病/社會狀況：影響研究要求的依從性，顯著增加不良事件風險，或影響受試者提供書面知情同意書的能力。

22、已知原發性免疫缺陷病史。

23、已知異體器官移植史和異體造血幹細胞移植史。

24、在入選研究前6個月內有胃腸道穿孔和/或瘻管的病史。

25、伴有未控制的需要反覆引流的第三間隙積液，如胸水、腹水、心包積液等（不需要引流積液或停止引流3天積液無明顯增加的患者可以入組）。

26、已知受試者既往對其他單克隆抗體產生過嚴重過敏反應，或對任何IBI319製劑成分過敏，或對擬入選佇列的其他聯合用藥或其製劑成分過敏。

27、妊娠或哺乳期的女性受試者。

研究中心

廣東廣州

浙江杭州

湖北武漢

具體啟動情況以後期諮詢為準

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