複製數改變對於胃癌 (GC) 的發展至關重要。在這項研究中，生育酚 α 轉移蛋白樣 (TTPAL) 被鑑定為在主要 GC 佇列 (30/86) 中高度擴增。多因素分析顯示TTPAL高表達與GC患者預後不良相關。TTPAL的異位表達在體外可促進胃癌細胞增殖、遷移和侵襲，在體內可促進小鼠異種移植瘤的生長和肺轉移。相反，在體外沉默TTPAL的效果明顯相反。
此外，rna測序、共免疫沉澱(Co-IP)和液相色譜-質譜(LC-MS)分析發現TTPAL透過菸鹼醯胺- n -甲基轉移酶(NNMT)的相互作用和啟用的PI3K/AKT訊號通路發揮致癌作用。綜上所見，TTPAL透過與NNMT合作促進PI3K/AKT通路在胃癌發生中起關鍵的致癌作用。TTPAL可作為胃癌患者的預後生物標誌物。
圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01838-x
胃癌(GC)是一個重要的全球健康問題。胃癌是世界上第五大常見癌症，也是癌症相關死亡的第三大原因。GC是一種複雜的、高度異質性的疾病，主要是因為它是由遺傳改變、表觀遺傳改變、感染和腫瘤微環境的多重相互作用引起的。根據分子特徵，已經確定了胃癌發生和驅動基因的途徑，併成為潛在的治療靶點。新致癌基因及其相關訊號通路的識別將有助於識別新的治療靶點。
複製數改變是癌症中常見的體細胞改變，其特徵是DNA片段複製的增加或減少。在 70% 的原發性 GC 中觀察到 20 號染色體 (20q) 長臂的複發性增益和擴增。透過全基因組測序，作者發現位於20q13.12的生育酚轉移蛋白樣蛋白(TTPAL)在結直腸癌中擴增。TTPAL透過啟用Wnt/β-catenin訊號促進結直腸腫瘤的發生。透過分析公共癌症基因組圖譜 (TCGA) 資料庫，作者發現 TTPAL 在 GC 中經常被擴增，並與其上調的複製數變異呈正相關。但TTPAL在胃癌進展中的作用尚不清楚。在本研究中，作者揭示了TTPAL在胃癌中發揮致癌作用，並透過啟用PI3K/AKT訊號通路闡明瞭TTPAL的調控背景。TTPAL高表達與胃癌患者生存差相關。TTPAL是胃癌潛在的治療靶點。
在本研究中，作者證實TTPAL在人GC的mRNA水平和蛋白水平顯著上調。TTPAL位於染色體20q13.12, GC中DNA複製數增加的共同區域，與胃癌發生有關。TTPAL mRNA過表達與其DNA複製數增加呈正相關，推測TTPAL基因擴增有助於其在胃癌中的表達上調。作者研究了TTPAL在胃癌中的表達的臨床意義，發現TTPAL的高表達與胃癌患者，尤其是TNM期I期III期胃癌患者的生存差相關。TTPAL是胃癌患者生存不良的獨立預測因子。
為此，作者在體外和體內研究了TTPAL在胃癌中的作用。TTPAL在胃癌細胞(BGC823和MGC803)中異位表達促進細胞增殖和集落形成; 而在AGS和MKN74細胞中敲除TTPAL則有相反的效果。TTPAL透過上調細胞週期蛋白D1和CDK4的表達促進了G1- s期的轉變，這兩種蛋白是細胞週期從G1期過渡到s期的關鍵調節因子。TTPAL可顯著促進細胞增殖，S期細胞增多，增殖標誌物PCNA上調，Ki-67指數上調。
TTPAL參與GC PI3K/AKT訊號通路的分子機制示意圖。
總之，作者證明TTPAL是一種新的致癌因子，促進胃癌的發生和轉移。TTPAL的
