在當今社會，熬夜已成為許多年輕人的“新常態”，你是否也會在某夜凌晨，百無聊賴地把玩著手機，懊悔剛才不應該喝奶茶或吃宵夜，並感慨著又是失眠的一天？亦或是為了第二天的考試、要彙報的PPT等熬夜突擊。我們都知道熬夜的危害很大的，除了讓人第二天精神憔悴，還損害面板、肝臟，甚至增加心臟病風險，導致心源性猝死。
眾所周知，心臟細胞和人體的其他組織中都存在著所謂的生物鐘，它們以每天為週期，通常由激素訊號來同步，使我們身體的日常節奏與一天24小時的晝夜節律保持一致。
熬夜對心臟的傷害，是否與心臟生物鐘有關呢？
2021年10月15日，英國劍橋MRC分子生物實驗室的研究團隊在 Nature Communications 期刊上發表了題為：Compensatory ion transport buffers daily protein rhythms to regulate osmotic balance and cellular physiology 的研究論文。
該研究發現心臟細胞實際上會在白天和黑夜改變其內部鈉和鉀的水平，並首次證明心臟細胞透過細胞內鈉離子和鉀離子水平的日常變化來調節它們的晝夜節律，這是為了讓心臟在我們活躍時更好地適應和維持增加的心率。
這些發現表明，與生物鐘相反的生活方式，例如輪班工作、熬夜等等，可能會導致心臟細胞內部晝夜節律與我們的行為脫鉤，從而使心臟生物鐘被打亂，從而增心律失常和心源性猝死等不良事件。
該研究首次證明，鈉離子、鉀離子和氯離子透過SLC12A家族共轉運蛋白的差異活性進行電中性主動轉運，以此來調節它們的晝夜節律。心肌細胞內外不同水平的鈉離子和鉀離子會引發電脈衝從而導致收縮並驅動心跳。可溶性蛋白質丰度的振盪在整個晝夜節律週期中對離子組成和細胞功能有相當大的影響。因此，蛋白質的晝夜節律調節影響離子穩態，對心肌細胞的生理學產生重大影響。
首先，研究團隊發現，在靜息的成年小鼠成纖維細胞中，mTORC發生自主活性節律。在接下來的三天中，他們每天都從成纖維細胞培養物中製備總蛋白裂解物和細胞溶質可溶性提取物，發現即使細胞總蛋白無變化，胞質內的可溶性蛋白質濃度依然有節律地振盪。
蛋白質濃度的微小變化就會引起滲透壓的巨大變化。如果沒有補償機制，可溶性蛋白質的高振盪節律會導致細胞體積發生巨大振盪。然而，細胞體積並沒有發生每日變化，這意味著細胞成功地緩衝了滲透壓。
跨膜離子通量可能是造成這種等容補償機制的原因。研究團隊專注於金屬離子--細胞中最豐富的滲透活性物質，並分析了三個晝夜節律週期內原代成纖維細胞的細胞內離子組成。他們觀察到細胞內鉀離子、鈉離子和氯離子的24小時離子節律，它們與可溶性蛋白質反相振盪。在具有更短晝夜節律的細胞中，可溶性蛋白和離子丰度反相振盪，但顯示出相應的較短週期振盪，表明細胞自主生物鐘機制協調補償性離子傳輸，以適應細胞溶質蛋白質丰度的每日變化。
SLC12A 家族的電中性協同轉運蛋白普遍表達在各種細胞，可調節跨膜離子梯度和細胞體積。其中的Na-K-Cl（NKCC1/SLC12A2）協同轉運蛋白促進電中性二次活性離子流入，K-Cl（ KCC1/SLC12A4）協同轉運蛋白促進電中性離子流出。
SLC12A家族成員的協調活性經由WNK/OXSR1/SPAK1通路調節。在晝夜節律週期中，當 mTORC1 活性高時，OXSR1 的磷酸化曲線顯示出細胞自主的日常節律，表明WNK/OXSR1/SLC12A 通路活性受到晝夜節律的影響。
研究團隊接下來考慮了細胞內離子含量的日常節律的生理結果。他們採用了原代小鼠新生兒心肌細胞作為模型，在其中測試離子丰度的細胞自主晝夜節律調節如何影響細胞電活動。與原代成纖維細胞一樣，他們在細胞內鈉離子、鉀離子和氯離子含量中觀察到 24 小時的細胞自主節律。
他們還在多電極陣列上培養了原代心肌細胞，並在與離子節律峰值和谷值相對應的生物時間間隔12小時測量了兩天的放電率。他們觀察到放電率隨時間的變化而變化，當離子水平高時動作電位放電更頻繁，並且抑制mTORC1使離子節律和相關振盪減弱，消除了心率的每日變化。
最後，研究團隊在分離的心肌細胞和離體心臟中揭示了心臟固有的細胞自主機制對晝夜節律的調節。在完全自主神經阻斷的情況下，他們在體內觀察到心率在一天中的時間變化，表明體內心臟內的生物鐘對心率進行了顯著調節，mTORC1的抑制也消除了心率的每日變化。該結果表明，心肌細胞離子含量的細胞自主 mTORC1 依賴性變化有助於內在心率。
通俗來講，這研究發現心肌細胞實際上會在白天和黑夜改變其內部鈉和鉀的水平，這是心肌細胞的晝夜節律調節。瞭解離子水平的這些變化如何在一天內改變心臟功能可能有助於解釋為什麼輪班工人更容易患心臟病——因為由心臟生物鐘驅動的離子節律與大腦生物鐘的刺激“不同步”。這種新的理解可能會有助於開發更好的治療和預防措施來對抗心臟病。
這些研究提醒了我們，與我們自然生物鐘相反的生活方式（例如輪班工作、熬夜）可能會導致心臟細胞內的內部晝夜節律與我們的行為脫鉤，從而使心臟生物鐘紊亂，當心髒的晝夜節律被打亂時，會增加心律失常和心源性猝死等不良事件。
