李棟，中國科學院生物物理研究所研究員，2019年科學探索獎前沿交叉領域獲得者。

獲獎理由：肯定他在光學顯微成像技術方面的成績，激勵他在高速活體長時程超分辨顯微成像技術方面進一步突破。

編者按

年輕人，是科學創新的主力。在科學投入越來越受重視的今天，中國的科學家們中，尤其是年輕一代裡，有許多在自己領域裡做出了傑出成就，也承載著未來科研的希望。

《知識分子》攜科學探索獎設立 “探索者” 專欄，為讀者速寫一群青年科學家的畫像，介紹他們所代表的科技前沿。這些青年學者們都不到45歲，但已在各自的領域內做出了重要貢獻。

謹以此係列文章記下他們拓展人類認知邊界的努力，和對於科學、技術與人文的思考。

撰文｜徐競然

責編｜陳曉雪

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在人類看見微小生物這件事上，多數人都要歸功於列文虎克——這位來自荷蘭的顯微大師，三百多年前從眼鏡師那兒習得了磨鏡手藝，製造了數百個透鏡。當人們第一次透過顯微鏡看到遊動的紅細胞、細菌、精子時，一個新世界打開了。

幾百年過去了，眼見為實的信條和對清晰度的無上追求仍在繼續，解析度1000奈米、400奈米、200奈米！100奈米！甚至優於10奈米！數字見證著人類的智慧。人們能看到的微小世界更清晰了，比如辨識細胞器，病毒與細胞交戰時的你來我往……

但或許，數字並不是唯一的答案。

準確的說，熒光顯微鏡的研究更像是一門平衡與妥協的藝術：看得清楚（空間解析度高），看得快（成像速度快），看得久（對活體細胞傷害小），看得深（無損觀測生物樣品內部）等指標維度相互制約，難以同時達到最優。有時，看得清楚了，但過多傷害了活體細胞，或是採集所需時間過長，“來不及” 連續拍攝分子層面的動態生命過程，等等。

這場博弈的有趣之處在於，在獲得之前，先要想好失去什麼。

很多時候，研究者會情不自禁陷入對解析度的追求。但對於中科院生物物理所李棟研究員來說，為了解開生命運作的秘密，他願意捨棄部分解析度，在儘量不傷害生命體的情況下，看清它們的行為和細微結構。

犧牲什麼，留下什麼？看似是一個選擇的問題，實質卻是：做研究是為了什麼？

李棟與阿貝極限紀念碑 | 受訪者供圖

1. “英雄” 般的實驗

時間回到2012年冬天。

聖誕節左右，美國多地暴雪，2000多個航班延誤取消。在華盛頓，到處是白茫茫的一片，厚處的積雪足有80釐米，接近一個成年人的腿長。

在美國霍華德·休斯醫學研究所Janelia園區，埃裡克·白茨格（Eric Betzig）博士的實驗室依然忙碌。這位後在2014年因發明超分辨熒光顯微鏡摘得諾貝爾獎的教授，出了名的刻苦，每週工作80小時是他和小組成員的理想狀態。

取了樣本細胞，白茨格的中國博士後李棟開始測試新的技術方案的效果，這已經是他第N次最佳化這一顯微鏡系統的技術細節了。

來霍華德·休斯醫學研究所的第二年，他開發的高數值孔徑非線性結構光照明顯微鏡（High NA TIRF-SIM，Nonlinear SIM）正處於關鍵的測試階段。此前，100奈米以下解析度的活細胞高速成像一直是領域內的難題。

驚喜突如其來。

從左到右，從衍射極限解析度到100奈米再到60奈米解析度，鏡頭裡的細胞內微絲骨架的脈絡逐漸清晰，像是近視者帶上眼鏡 “重獲光明”。這是李棟首創的高數值孔徑非線性結構光照明顯微鏡的成像效果。

兩像對比，好似久經歲月的老舊糊照片被 “一鍵修復”。

即使尚未配色，還只是灰突突的灰度圖，但對比著兩個片子，盯著螢幕，喜悅從心底蔓延開來，李棟只覺得看不夠。他把對比圖最大化在電腦上，“一直放在那裡，不熄屏”。

李棟的座位靠近走廊過道，雖然一共沒幾位同事來上班，但大家出出入入、甚至倒咖啡路過他的實驗臺時，都忍不住停下來看一下他的顯示屏，然後朝他點頭笑笑。

這種成像方法，一舉打破了當時結構光顯微技術無法突破100奈米的侷限，以對細胞傷害最小的方式獲得50-80奈米解析度，適用於性廣，成像速度快。

2015年的Science 雜誌將這一工作選為封面文章，Nature Methods 則評議道：“是最終實現分子水平解析度下觀測生命過程的重要一步，讓科學家們認識到在無損條件下實現活體成像的重要性。”

後來，導師埃裡克·白茨格總結這個工作時稱這是 “heroic experiment”（英雄般的實驗）。

2. 選擇的藝術

在超分辨顯微鏡的江湖上，有兩種潮流聲名煊赫：單分子定位法與受激輻射耗盡顯微術。2014年，對這兩種方法作出重要貢獻的三位科學家被表彰諾貝爾獎。其中 “單分子定位法” 的發現者正是李棟的導師白茨格。

對大多數人來說，追熱點或沿著導師的思路走，都是更 “穩妥” 的道路。

但透過近3個月的調研，系統分析現有三類技術的不同成像特性後，李棟選擇了當時較為冷門的另外一條路——結構光照明。

作為唯一能在活體條件下對任意蛋白分子進行連續追蹤的裝置，光學顯微鏡有著無可比擬的生物學意義：不必切片製備，先毀壞、殺死細胞才能進行觀測，意味著能看活體，看到細胞內瞬息萬變的 “gif動圖”，而非某一張單獨的 “靜態遺照”；可以使用熒游標記，藉助不同的顏色染色，意味著能選擇性觀看感興趣的生物大分子，就好像在一個資訊爆炸的Excel裡使用了 “篩選” 功能， “合併同類項” 般地直觀呈現……

但長久以來，光學顯微成像技術受制於 “阿貝極限”，解析度無法超過200奈米。

人們透過光學顯微鏡看到的，其實是承載物體資訊得光波衍射形成的衍射斑，光束不能無限聚焦，所以當結構過於細小，細小到他們形成的衍射斑重疊而無法分辨，便只能看到模糊的一團。而病毒、生物大分子等的尺度剛好小於200奈米，人們只能眼睜睜看著，這些 “漏網之魚” 攜帶著若干生物學秘密，在光學顯微鏡的掃描下逃之夭夭。

如何超越阿貝極限幾乎成了領域內科學家們的共同目標。

依靠著智慧、嚴謹與堅持，科學家們從三種路徑逼近並突破了阿貝極限：單分子定位法、受激輻射耗盡顯微術和結構光照明顯微術。

單分子定位法和受激輻射耗盡顯微術是當時的 “人氣賽道”。因為相較於結構光照明顯微術在100奈米就開始 “舉步維艱” 的分辨極限，這兩種方法的解析度可達到20奈米，且從理論上，只要裝置足夠先進、採集時間夠長、樣品足夠堅挺…… 它們的解析度就能無限小。

利用光學顯微鏡研究生命現象是一門妥協的藝術。但，生命過程多種多樣，需要根據其特點明確指標優先順序。

雖然解析度更高，但單分子定位法與受激輻射耗盡顯微術付出的代價在於 “犧牲時間解析度” 換取 “空間解析度”，即為了拍的清楚，就拍的更久。要得到超分辨影象，它們往往需要數十秒到數小時的採集時間，比太陽光強高十萬倍以上的照明強度，這導致成像速度慢，對活體樣品傷害大，往往僅適於對固定樣品成像。

“哪些是最本質的觀測維度？單純提高解析度維度就足夠嗎？提高解析度是為了什麼？” 李棟反覆告訴自己，不要隨波從眾。

生命的奇妙在於一個個連續的生物過程動態組合而成。研究固定後的生物樣品，很難了解生物過程的全貌。

“以儘可能低的代價提高解析度，從而為同時拓展其它觀測維度留餘地。” 李棟期望，能夠多維度更全面地認知一個個生物過程。

這也得到了白茨格的認可，這是真正從生物學源頭出發，面向需求的決策。

他們相信，結構光照明超分辨技術的潛力巨大。

3. 小世界裡

種下一顆種子，等待它延展出繁茂的根系。

結構光照明的研究，不僅成為李棟科研事業的起點，也塑造了他日後的研究模式——要方向敏感，理論簡潔，工程可靠。

但其實，很多年以前，他就曾感受過簡潔的震撼。

sinαsinβ＝－1／2［cos（α＋β）－cos（α－β）］

當兩個正弦函式相乘時，波函式的頻率會變高，這幾乎是任一個高二學生都能作答的公式。

為了獲得高解析度，李棟結合光控熒光蛋白的發光特性，用了兩個不同顏色的光照激發觀測物，得到更高的調製頻率，從而提高解析度。理論上，這也能達到解析度無限高（解析度越高代表越清晰）。

“非常通透。你可以把一個最簡單的三角公式對映到一個前沿的裝置上，用一個簡潔的原理實現一個困擾大家很久的問題。只要你開始繪製模式圖，你就能很自然地把它轉換成數學和物理的語言。” 李棟說。

這是突破分辨瓶頸的關鍵一環，但僅在整個理論說明中佔了一頁PPT的體量，甚至在彙報中，常因過於細節而根本不會被提及。就這樣，想通所有的理論框架 “只” 用了一個多月，但落地用了兩年半。

例如，如何實現兩種激發光波函式的 “波峰對波峰，波谷對波谷”？

波函式的週期將近150奈米，而顯微鏡的成像視野大概為50微米，也就是50000奈米，這就意味著要在半根頭髮粗細的成像視野中，調整兩個分別會出現3000多個週期的波函式。

倘若兩個波函式沒有對齊，又該如何檢驗？還需要調製一種與被觀測細胞折射率相似的熒光小球溶液做 “替身”，先用已知的熒光小球的直徑，測算兩個波函式之間的相位差，再替代到被觀測細胞上……

這些都是隨時可能出現的問題：傷害性不大，難纏性極強。

不同於理論研究，多數依靠與大腦的天人交戰，超分辨顯微成像技術研製的核心之一是 “工程能力”。

李棟的妻子是一名產品經理。這份強調推進、落地的職業，在移動網際網路時代被拱上潮頭，肩負著發現需求、解決痛點，甚至引領行業趨勢的重任：要每一個細節都可以被看到，每一個細節都可以被執行。從這個角度來講，李棟與妻子的工作頗有相通之處。

因為整體目標是 push to the limit——追求極致，所以每個步驟都要嚴苛地控制效果，“這一步達到了預期，才開展下一步。” 任何一個 “這裡損失一點沒關係的念頭”，都會滿盤皆輸。

“不是有一個想法，而是超前的想法，也不只是證明想法可行，而是要徹底實現，不要80%、90%，要100%，要足夠好、足夠可用、足夠能真正解決生物學問題。”

那些細碎的工作，有時要靠螺絲刀、其他的小器具和經驗手動組裝儀器，有時要除錯程式碼控制軟體，有時要在稿紙上演算確認……當然，有時還要不斷地發出、接收 “資訊”，與合作伙伴溝通心意。

清華大學生命科學學院教授俞立曾參觀過李棟的實驗室，感覺 “頭皮都是麻的”。

在一條條長長的實驗桌上，密密麻麻裝備著顯微鏡和各種各樣的器材，粗黑的電源線們一把把地攢在一起，稍不注意就擰成麻花，電腦懸垂在一旁的支架上。

這些佈置，令人聯想到古代行軍佈陣時的軍事沙盤，從某些角度上，這也確實是主帥李棟的兵卒們，他調遣它們，在成像視野不到半粒沙子大的方寸之間抽絲剝繭。

李棟實驗室的一角 | 徐競然 攝

很多人厭惡瑣碎，挑戰和快樂常常在構想完成的瞬間衝到巔峰，隨後迅速消耗殆盡。但於李棟，方向檢驗敏感度、理論檢驗構想、工程檢驗可靠，沒什麼比這樣的全程參與更有掌控感，三種層次的快樂迴圈往復地推動著他。

工作，不是解決麻煩，而是獲得快樂。快樂來臨的瞬間，像頭腦裡突然奏響沸騰的樂章，他一個在飽滿熾烈的精神世界裡自得其樂，而不必為外人道。

“科學研究是非常自我的。無論是一連串的知識邏輯理解通了，解決方案一步步走出來了，第一個知道的永遠是你自己，你講給任何第二個人聽，都不能100%理解，哪怕是愛人、還是一起工作的夥伴，都不能100%理解。”

4. 連點成線

從香港科技大學博士畢業以後，李棟幾乎看遍了世界頂尖學者們的招聘主頁，他有一個模糊的想法，想繼續博士期間的 “小實驗室-大科學”：既要 “小實驗室” 更多一對一的及時交流，圍繞特定問題的有效討論，簡單輕快的人際關係，也要 “大科學” 充沛的資源，足夠的自由度和對前沿問題的超前構想。

他加入了霍華德·休斯醫學研究所埃裡克·白茨格的專案組。這是業內毫無爭議的、響噹噹的團隊。

如何判斷一個好的學者？

俞立認為，那應當是 “做他需要做的事，而不是隻做他已經會做的。”

回國後，李棟不僅把他在美國時擅長的技術建立了起來，還很快地有所創新，這是北京大學未來技術學院教授、副院長孫育傑的評價。

2015年，來到中國科學院生物物理所，李棟開始組建自己的小實驗室。

在北京的辦公室裡，這個10人左右的團隊，保持著與中科院生物物理所其他實驗室、霍華德·休斯醫學研究所、牛津大學、杜克大學、清華大學、北京大學等海內外前沿實驗室的密切合作。

不同於常見的、一條縱深的線一般的研究軌跡，李棟團隊的研究，很像是一張網。

這是由物理理論、硬體裝置、軟體演算法和生物學主題四根金線編成的網，一張為網住許許多多有價值生物學問題而生的網。

首先，還是從最熟悉的顯微鏡裝置入手。

他研究的掠入射結構光超分辨顯微鏡技術（GI-SIM），重新整理了自己在博士後期間的TIRF-SIM能達到的效果。可以在97奈米解析度下，以每秒成像660幅的速度連續成像，“照見”細胞1微米深度內的動態。透過這一技術，你能看到細胞器和細胞骨架進行著高度動態又有組織的相互作用，細胞器之間也進行著蛋白質和脂類的交換、訊號的傳遞，運動纖毛內繁忙的 “交通”，等等。

線粒體（綠色）在與內質網（紫紅色）接的觸位點分裂

那是生物課本上沒來得及更新的 “愛恨情仇”：短棒狀或圓球狀的線粒體們正 “扭來扭去”。仔細觀察，它們 “扭動” 的頻率並不相同，因為內質網與線粒體接觸點更能夠促進線粒體的分裂與融合。而運動著的溶酶體彷彿行走的 “剪刀”，所到之處，可以帶來管狀內質網的瞬時斷裂……

線粒體（綠色）在與內質網（紫紅色）接的觸位點融合

還有不同種細胞器間廣泛的 “搭便車”。當一種細胞器召喚馬達蛋白託舉著它在細胞微管上移動時，另一個附近也有 “散步” 意向的細胞器，很可能就不再自己招募馬達蛋白，而是直接搭上那個正在行進的細胞器的 “肩膀”，蹭上對方的 “車伕”，來了個 “拼車”。

內質網（紫紅色）搭上線粒體（綠色）的“便車”

因為隨時可能遇到前人未發現過的資訊，所以必須隨時保持好奇、敏銳以及堅持。畢竟更新發現往往意味著推翻一些大眾認知。要知道，當顯微鏡時空解析度達不到時，人們只能忽視那個搭便車的細胞器，而誤以為它也有一個屬於自己的車伕。

線粒體（綠色）搭上溶酶體（紫色）的便車

如果細細剖析，建立在積累上的自信也加成了李棟的快樂。“我們做出來了，突破了，我們相信那可能是全世界做得最好的，是在技術細分領域上最早提出的方案。”

2018年，GI-SIM影象的工作釋出於Cell雜誌，Nature 評議它帶來 “水晶般清晰” 的成像效果，還入選了2018年度科技部的中國十大科學進展……

並且，像完成一幅拼圖，連點成線般的研究，展現了李棟在學科上的佈局。GI-SIM成像技術的硬體系統相容了李棟之前開發的全反射結構光（TIRF-SIM）、三維結構光（3D-SIM）和非線性結構光（nonlinear SIM）超分辨成像技術，形成了一套能 “相容幷包” 的多模態結構光超分辨成像系統。

這套系統，可以對從細胞膜、細胞質到全細胞範圍內的生物過程，都以100奈米及突破100奈米解析度成像，連續追蹤活體樣本中的多種分子事件，提供與測序、生化、質譜等方法相互補的時空動態資訊，滿足生物學研究中大多數熒光成像實驗的需求。

中國科學院外籍院士、美國杜克大學教授王小凡曾評論，這將把細胞生物學帶入一個新時代，更好地理解活細胞條件下的分子事件，從機制上洞察關鍵生物過程，可對生命科學整個學科產生重大影響。

5. 加速前的剎車

重點在於李棟知道什麼是重要的問題。

在採訪中，俞立和孫育傑不約而同地告訴《知識分子》，除了技術紮實，李棟的一大突出優勢是對生物學的理解。

無論是GI-SIM還是多模態結構光超分辨成像系統，都不是神通廣大到無所不能的裝置。當然，迄今為止，也還未出現過這樣的顯微鏡裝置。如同孫育傑所說，“沒有最好的技術，只有最適合的技術。”

也正因此，李棟的選擇顯得格外寶貴。

在這門妥協的藝術裡，他會 “犧牲” 解析度——一個大多數擅長工程的顯微鏡研究者不捨得犧牲的指標，一種對技術崇拜的執著。很多時候，顯微鏡研究者往往會情不自禁陷入對解析度的追求，重新整理數字極限帶來的戰勝般的愉悅。

但代表解析度的那個數字，即使有時已經挺小了，也壓根兒不會撬動生物學研究者的心絃——如果這個數字不能幫他們看到想看的東西，解決實際問題。

觀測細胞器的真正難點在於，大多數細胞器通常分佈在靠近細胞基底膜1微米的深度範圍，現有的技術無法在高時空解析度下看到那麼深。如果不能解決這個問題，即使將解析度刷得再高，也只是一場緣木求魚的自嗨。精巧的GI-SIM不同。透過設計激發光的入射角略低於發生全反射的臨界角，GI-SIM實現了1微米的觀測深度，還兼備低光漂白和光毒性，能實時無創地監測活細胞。

伴隨著人工智慧的熱潮，超分辨顯微成像與機器學習融合得熱火朝天。

越來越多的研究者湧入，使用現有的超分辨影象與原始影象訓練演算法，再將 “學會超分辨” 的成熟演算法應用到原始影象上，以期處理出 “超分辨影象”。

可以粗略地想象成，點開了手機裡的美圖秀秀，匯入一張普通圖片，然後選擇一個名為 “超分辨” 的濾鏡，演算法暗自執行，只見螢幕一 “唰”，普通圖片 “脫胎換骨” 成了超分辨影象。

顯微鏡研發起家，擁有大量超分辨影象資料的李棟，訓練演算法本是近水樓臺先得月，向前衝就是了。但 “加速” 之前，他先 “踩了一腳剎車”，給自己提出了一個核心問題：

雖然深度學習降低現有的硬體裝置達到同等解析度的代價，提高效率，但有限的生物影象訓練資料、不同的成像條件與複雜多樣的生物結構……生物學家究竟能在多大程度上信任演算法輸出的結果？

即使看起來 “清晰” 了，但清晰得究竟是不是準確？倘若未必保真、可信的結果被應用到生物醫學領域，失之毫厘謬以千里。李棟的腦海裡閃過很多問號。

長久的工程訓練塑造了他的思考正規化：肯定方向，定位問題，量化程度，探索出路。

測評了現有的多種超分辨演算法，李棟發現，演算法的準確度與原圖的信噪比、複雜度，以及要提升的解析度倍數息息相關。換言之，某些不適合的原圖被 “超分辨濾鏡” 強行處理後，有可能誕生一張 “美顏照騙”，也就是偽超分辨影象，看起來清晰了，但與真實情況有所差距。這說明單純依靠深度學習或者去卷積等演算法實現超分辨成像往往會帶來偽資訊。

於是，結合了顯微成像的物理原理——重點關注衍射極限以外區域，李棟發展了一種能 “因材施教” 的深度學習超分辨顯微成像演算法，先識別到原圖的高分辨資訊，然後加強權重處理，從而顯著提升高解析度資訊的重建準確度。

這樣的研究具有雙面優勢，不僅開拓了顯微鏡學者的技術路徑，還大幅了提高生物學者的研究效率，畢竟 “演算法” 要比厚重、需要除錯、甚至預約的顯微鏡裝置成本更低、更易得。

就顯微鏡這門強調工程化的學科，耕耘裝置、訓練演算法……朝著 “更高、更快、更強” 大方向前進並非隱秘，而是共識。

在生物學領域浸潤多年，俞立曾與許多顯微鏡學者合作過。“以李棟為代表的優秀學者們，總是能在裡面找到和別人不一樣的地方，比別人更好更快地做出來。” 俞立說。

6. 理想合作者

李棟是公認的理想合作者。

雖然沒有生物學的學科背景，但李棟在與不同優秀生物學者的交流中，鍛造了對生物學的理解。

他不是那種熱衷社交，自來熟的外向型性格，日常也喜歡一個人待著，但在一些學術會議上，尤其是跨學科交流會上，你能很容易看到他的身影。這是他從博士後就養成的習慣。

清華大學生命科學學院副研究員賈順姬就是在一次研討會上認識李棟的。

彼時，她的課題組正在進行一項研究——高爾基體來源的SEC14L2小泡參與調控內吞體的分裂過程。“我們希望能更加清晰、快速地捕捉到這一動態瞬間。” 恰遇李棟在探討會上介紹了GI-SIM，這令她眼前一亮，會後一聊，李棟也對她的問題產生了興趣。

“從問題的源頭出發。” 李棟有一整套合作思路：先要和生物學家交流，學習他們看問題的角度和方法，瞭解對方關心的問題，遇到的瓶頸，然後思考自己目前的工作與對方的契合點，再以問題為驅動，發展出技術方案。”

在中科院生物物理所的食堂裡，李棟和他的飯友——中科院感染與免疫重點實驗室組長、研究員高璞就發掘出一樁 “病毒的秘密”。

作為同期回國的學者，他們常聚在一起聊天，一次飯後遛彎時，高璞提到了自己正在進行的研究：一個名為cGAS-STING的免疫訊號通路，是細胞抵禦病毒的重要戰線，尤其擅長抵禦以皰疹病毒為代表的雙鏈DNA病毒。但狡猾的病毒不會束手就擒，它們又是怎麼反擊的？

在高璞的回憶中，當時李棟聽了就很感興趣，並提及團隊的長時程、高分辨活細胞成像技術應該能在細胞內直接觀測整個過程。

於是當天，遛著遛著彎他們便直接聊進了李棟的實驗室，寫寫畫畫很久…… 再後來，就是拉上了同所的病毒學專家鄧紅雨研究員，和學生們一起推敲細節，大幹一場。

若是應用常規的觀測方法，還未等解謎成功，細胞就死掉了。但藉助李棟團隊的小時量級三維高時空分辨成像，他們揭開了病毒反抗的策略。

cGAS-STING的免疫訊號通路中，分佈在細胞質中天然免疫受體的cGAS像是 “偵察兵”，當它識別、並結合病毒的雙鏈DNA後，就會發生種種連鎖反應，啟用下游的免疫蛋白，引發免疫應答。

有趣的是，病毒中執行反擊的是一大類進化遙遠而結構相關的間質蛋白，它們不直接和 “偵察兵” cGAS起正面衝突，而是巧妙地迂迴到DNA上，但也不是依靠DNA親和力和cGAS直接競爭DNA，而是透過相分離機制與cGAS競爭DNA，先破壞cGAS-DNA相分離，然後逐步抽提cGAS-DNA液滴中的DNA，並與之形成自身的相分離聚集，從而實現免疫逃逸。

2021年5月，研究開花結果，正式釋出。作為首次發現病原微生物可以調控宿主細胞內相分離的研究，這項工作不僅發現了一種新穎的病原-宿主互作機制，也拓展了人類對大分子相分離調控複雜性的認識。

俞立教授評價這項 “漂亮的” 研究。什麼是漂亮？技術有新意，動作不繁瑣，解決的問題紮實有用，能以最少的力量揭示出最多的生物學資訊。

對研究者本身，這也是漂亮的體驗。

高璞不僅收穫一個有意義的科學問題，一場新的智力愉悅，邁出了另一種研究模式的一小步，更激勵了一種信心。

“更關注科學問題，需要啥技術就用啥技術，（面對值得研究的問題）如果自己不會就找像李棟和紅雨一樣的專家合作，或者向他們學習”，高璞總結說。

這不是稀奇的說法，許多資深科學家都曾提到。這與俞立所說，不是做會做的東西，而是做要做的東西，也是異曲同工。但對於年輕人，往往知易行難。尤其年輕PI剛獨立的前幾年，壓力很大，通常會在擅長的模式下尋求突破。如何打破慣性使然、充滿誘惑的 “可行性導向”，轉向 “問題導向”？合作起到了助推作用。

有時，在實驗中遇到技術難題，俞立會給李棟致電。電話通常能發揮三方面作用：為一些實驗介紹適合的顯微技術；或擊碎一些 “假想敵” —— “有時你覺得特別難的事情，但在真正做顯微鏡的人看來，這個事情太簡單了，就可以幫你搞定”；又或將一些天馬行空的想法落地，找到可執行的突破口。當然，“電話” 有時也默默見證了些特別超前、暫時有些 “不切實際” 的暢想。

“很多人會講我做完了什麼，正在做什麼，（但）每次碰到李棟的時候，他都在講他的下一個機器怎麼樣怎麼樣。” 回憶與李棟的交往，俞立發現，這個搭檔很少談未來、期望、目標這類恢弘的、理想化的大詞，取而代之的是一個個具體的問題。“一個謙謙君子。完全不忽悠，基本上他要說他能做的，他就能做，他要說他不能做的，那就是真不能做。”

同樣的特質，也令高璞印象深刻：李棟總能在很短時間內想出解決某個科學問題所需的技術，並對可能的結果給出靠譜判斷；即使面對非常得意和看好的技術，他也從不誇大某個成像技術的效果，而是告知合作者可能會遇到的問題及解決辦法。

“雖然給人第一印象經常是有點 ‘嚴肅古板’，但在日常相處上，李棟是一個很平和且有幽默感的同事和朋友。” 高璞說。

“我之所以很熱衷地發展新技術方法，在於它可以成為生命研究的動力，推動問題解決，研究更進一步，而不是我發明了什麼東西，發一個很好的的文章，而是確實幫助生物學家拓展和提升認知生命規律的維度和精度，做出對生命科學研究有益、有效、有影響力的成果。” 李棟期待著，生命科學可以藉助新的技術方法，從描述性階段，過渡到物理數學一般的定量推導階段。

7. 謀定而後動

顯微鏡之於生物學，可以想象成工業革命之於現代社會。300多年前，當列文虎克第一次透過自制的光學顯微鏡看到細胞、遊動的精子時，微觀世界的大門就此開啟。

自此以後，技術的更新一直極大地影響著生物學家的研究，從只能看到二維的xy維度，到能看到三維的xyz維度，再加上能被熒光蛋白標記的顏色維度、長時程的t維度、解析度維度…… 那些靈敏的，能追上技術風潮，並及時更新自己思考正規化的生物學家，往往能比同行們先行一步。

俞立說，他迫切地希望看到李棟這批代表中國技術的年輕人，可以儘快將手中的技術產業化。

產業化意味著頂尖的顯微裝置可以批次生產，進入有需求、有意願的院所與企業。到那時，尋求合作的一方不必再在技術組緊密的人手安排與實驗排期裡等一個機會，技術所有者也可以減少重複性工作、套路化實驗，把時間精力投入新的研發，繼續高速成長。

2015年左右回國之初，風投就注意到了李棟的工作，但他多次婉拒了這些機會。

他有自己的想法。

首先，從原理樣機到產業化，並不容易。多次打板，確定原理樣機，然後經歷幾十次合作實踐的驗證，收集使用者反饋，再然後，嘗試幫助合作伙伴遠端搭建和使用，才算可以考慮工程化轉移。

但接下來，更要系統地鑽研工程化能力：設計分模組，提高模組的穩定性、可靠度，設想可能出現的種種問題，並在說明手冊中提供解決方案，從而使進行了遠距離運輸、甚至國際運輸的分模組裝置，在成功抵達收貨人手中依然保持極高的精密程度。最終，面對分模組裝置，收貨人能根據手冊指導，自行組裝除錯，成功使用，才算大功告成。

這不是最好的時機。他在等，等想法相對成熟，等自己對國內行業更加了解，等把幾條 “有意思” 的技術路線都嘗試完成……在此之前，要毫無疑問地把100%的精力都放在科研上。

李棟和同事做出的Multi-SIM顯微鏡樣機 | 受訪者供圖

這一等，就到了2020年。

李棟問了自己三個問題：第一，開始產業化，自己有沒有體系化的打法？不僅是一個技術方法的相對領先，而是已經想好第二、第三步，只有這樣才能在高階裝置市場上贏得尊重與認可。第二，相比目前最好的廠商們的同類產品，自己的產品有沒有突出的優勢？第三，開始工程化，是否也能保有研究自主性，把握好自己的步調與節奏？

三個問題的答案都是 “是”，李棟才開始著手技術工程化和產業化開發。

8. 下一座山峰

生物學問題通常不是驗證性的，而是探索性的，彷彿在漆黑的森林裡穿行，前往無人之境。擁有一架優秀的顯微鏡，就好像配上一把手電筒，幫助旅人穿透黑暗，照亮前路。

“我不認為你會碰到任何一個生物學家，覺得顯微鏡學者們的深度加入會是威脅，完全相反，我們特別歡迎他們進來，生物學是一個巨大的問題，在他們的工作中，他們一定已經積累了非常多有意思的現象，其中牽涉到一些非常專業的知識，而我們將會深刻地理解它們，欣賞它們，這是一個非常良好的共生關係。” 俞立解釋道。

李棟辦公室的白板上，有一行妻子留下的小字：“小李加油！！！” ｜ 徐競然 攝

但如果只強調顯微鏡的重要性，很容易陷入技術決定論的陷阱。

顯微鏡學家需要好的生物學問題來放大、證明自己的技術影響，生物學家需要好的顯微鏡，來幫他們翻越溝坎，抵達下一座山峰。選擇哪條道路去探索，選擇什麼樣的方向，能發現更多的珍寶，考驗眼光。

那不是對某一具體步驟的選擇，而是對時局與趨勢的把握。要知道目前生物學最重要的戰場在哪，最需要得到的資訊是什麼，最大的痛點在哪兒。

“大” 還是 “小”？

是越看越大，從單細胞層次邁向多細胞層次，觀察細胞互動，或是生物體整體？還是越看越小，深入到單細胞的某些區域性，走進單分子層次，挖掘生物大分子組裝的形式，在特定過程中的種種作用？

這是兩個不同的科學問題，分別指向不同的、瞬息萬變的風景，也對應著不同的技術路徑，但對李棟，有一點從未改變，要將所開發技術真正地應用於生命科學研究，讓生物學家的研究少一些被技術掣肘的妥協，多一些心之所向的從容。

李棟辦公室的白板上，佈滿了公式推導的演算，左上的角落裡，有妻子寫的一行小字：“小李加油！！！”

參考資料

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[2]https://www.nature.com/articles/s41592-020-01048-5

[3]https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00359-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276521003592%3Fshowall%3Dtrue

[4]https://m.thepaper.cn/baijiahao_12778144

[5]http://scitech.people.com.cn/BIG5/n1/2019/0307/c1007-30962449.html

[6]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31308-4

[7]A Golgi-derived vesicle potentiates PtdIns4P to PtdIns3P conversion for endosome fission | Nature Cell Biology

[8]http://lsi.zju.edu.cn/2021/0330/c25131a2272538/page.htm

[9]https://www.sohu.com/a/458834882_120865558

[10]http://blog.sciencenet.cn/blog-3214791-999502.html

[11]Xu, Guangjun, Chong Liu, Sheng Zhou, Quanjin Li, Yun Feng, Panpan Sun, Han Feng et al. "Viral tegument proteins restrict cGAS-DNA phase separation to mediate immune evasion." Molecular Cell (2021).