Camillo Golgi獎：糖尿病心腎併發症的個體化治療丨EASD2021

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編者按：

在此次EASD大會上，Camillo Golgi獎的獲得者來自荷蘭的Hiddo Lambers Heerspink教授發表了關於糖尿病腎臟和心血管併發症個體化治療的演講。Heerspink教授結合目前糖尿病併發症治療相關臨床研究結果，介紹瞭如何最佳化當前治療策略以預防糖尿病患者腎臟和心血管疾病的進展。

糖尿病心腎疾病負擔重，

仍需新的治療方法出現

據估計，2017年全球約有4.8億人被診斷為T2DM，其中58%的T2DM患者會進展成為CKD（慢性腎臟疾病），24%的T2DM患者會進展成為HF。據估計，2017年全球約有7億人被診斷為CKD，大約有6400萬人被診斷為HF。CKD與HF相互作用，形成惡性迴圈。基於既往的研究發現，HF是DKD（糖尿病腎病）患者最常見的心血管併發症。

RAAS抑制(ACEi或ARB)是唯一被證實可以預防腎衰竭的治療方法，IDNT和RENAAL研究奠定了RAAS抑制劑治療DKD或CKD合併大量蛋白尿的臨床一線地位。從1990年以來，眾多藥物分別在DKD和NDKD（非糖尿病腎病）人群中開展了臨床研究，但在取得成功的研究中，極少治療方法被批准用於治療CKD，所以目前的治療仍不能治癒DKD。另外，經過RAAS抑制劑標準治療後，CKD患者仍有極大的疾病進展風險，因此仍急需新的治療方法出現。

儘管眾多藥物被指南推薦，但治療反應仍不佳，最好的治療效果是預防腎臟衰竭和HF。由於心腎併發症的進展很緩慢，需要很長時間才能看到藥物效果，所以通常採用血壓、尿蛋白等指標進行評估。

新的標誌物預測藥物的有效性

PET成像可反映藥物的分佈和代謝，一項基礎研究發現PET可反映SGLT2i在小鼠腎臟的代謝分佈。

其次，疾病的嚴重程度也可以預測藥物的有效性。腎功能下降速度可以反映患者CKD的嚴重程度，研究發現，ETA拮抗劑Atrasentan在入組前腎功能下降速度最快的患者中獲益最多，但對於基線白蛋白尿或基線eGFR，沒有看到類似的結果，這表明疾病的嚴重程度可能是患者對Atrasentan反應的影響因素。

有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1) 是有機陰離子轉運多肽家族中重要的成員之一，對多種內源性物質及藥物具有轉運作用。Atrasentan血漿暴露依賴於OATP1B1的多型性。SONAR研究結果表明，在OATP1B1慢代謝表型人群中Atrasentan沒有看到腎臟保護作用，同時心衰風險增加。另外，系統生物學衍生出新的動態生物標誌物被用來預測ERA（內皮素受體拮抗劑）的療效反應。

尋找藥物最佳組合，最佳化患者預後

• SGLT2i+MRA：ROTATE3研究是一項隨機、多中心、開放研究，納入46例CKD患者（合併或未合併T2DM），比較SGLT2i聯合MRA（類固醇鹽皮質激素受體阻斷劑）與單藥使用對蛋白尿的影響，結果將於2021年10月公佈。
• SGLT2i+ERA：研究結果顯示，相較於ERA（atrasentan）單藥使用，SGLT2i聯合ERA進一步降低體重和尿蛋白肌酐比。
• SGLT2i+GLP-1RA：研究結果顯示，相較於單藥使用，SGLT2i聯合GLP-1RA可進一步降低尿蛋白。

• 個體化治療的人群舉例（圖1）：

  SGLT2i+GLP-1RA：肥胖個體、HbA_1c9.1%、eGFR 46ml/min、UACR 52mg/mmol；

  SGLT2i+MRA：NTproBNP 850pg/ml、心衰NYHA III級、HbA_1c7.1%、eGFR 53ml/min、UACR 109mg/mmol、BMI 19kg/㎡ ；

  SGLT2i+ERA：HbA_1c8.0%、鉀5.8、eGFR 46ml/min、UACR 52mg/mmol。

圖1.不同聯合方案適合人群

總結

在藥物治療反應方面，不同患者之間存在很大的差異。目前治療DKD的新藥已出現，臨床需要找到藥物的最佳組合，從而最佳化患者的個體化治療。

（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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