郭孝恪最初給黎陽守將徐世勣當長史，瓦崗軍被王世充大敗後李密投降了唐朝，郭孝恪也跟隨徐世勣向唐朝投誠，唐高祖李淵便任命郭孝恪為宋州刺史，與徐世勣經營虎牢關以東的地方。
武德二年，竇建德攻打黎陽時擄走了徐世勣的父親徐蓋，徐世勣不得不暫時向竇建德請降，身在曹營心在漢，徐世勣想回歸唐朝卻又怕連累老父，就跟郭孝恪商量，郭孝恪建議先立功，等取得竇建德信任再找機會離開。
那時竇建德妻子的哥哥曹旦，在河南大肆侵擾掠奪，惹得人們怨聲沸騰，號稱李商胡的魏郡起義首領李文相，與徐世勣結拜為兄弟，相約伺機殺了竇建德後共同歸附唐朝。不料李商胡耐不住性子，先殺了曹旦二十多個部將，郭孝恪勸徐世勣乘機襲擊曹旦，而此時曹旦已經嚴加戒備，郭孝恪與徐世勣勢單力薄不好強攻，便率領數十騎奔向長安，再度歸附了唐朝。
地圖
此後李世民與王世充相持的如火如荼，竇建德親自率領士兵來洛陽援救王世充，郭孝恪向李世民建議派兵居守虎牢，以阻截竇建德。於是李世民讓齊王李元吉圍守洛陽，自己率領三千五百人防守虎牢。
642年8月，唐太宗任命涼州都督郭孝恪為安西都護、西州刺史，郭孝恪治理西州，以誠心慰撫士眾，很得當地人的歡心。
當時西突厥乙毗咄陸可汗剛兼併了沙缽羅和吐火羅的土地和民眾，自恃強大，便拘留唐朝使者，發兵進攻伊州，郭孝恪率領兩千輕騎將其打敗，乙毗咄陸又派處月和處密兩部圍攻天山，還是被郭孝恪打的落敗而走，郭孝恪降服處密部，然後凱旋而歸。
西突厥大臣屈利啜為其弟娶了焉耆王的女兒，焉耆王突騎支以為有了西突厥作靠山，便不再向唐朝進貢，唐太宗任命郭孝恪為西州道行軍總管，率領三千步騎出銀山道征討。
突騎支仗著焉耆城四面都有水，便以為可以高枕無憂了，也不作任何防備，郭孝恪命令將士連夜浮水登城，俘獲了焉耆王，留焉耆王的弟弟慄婆準攝政，押解突騎支凱旋而歸。
郭孝恪畫像
貞觀二十一年，龜茲王訶黎布失繼承了哥哥伐疊的王位，既不向唐朝進貢，還侵略鄰國，唐太宗派左驍衛大將軍阿史那舍爾、安西都護郭孝恪等人率領軍隊，與鐵勒部、突厥、吐蕃吐谷渾聯合征討龜茲。
龜茲王與國相那利、羯獵顛率領五萬人馬到多褐城應戰，唐朝聯軍用誘敵深入之計將龜茲打的潰不成軍，龜茲王逃回都城，唐朝聯軍再追到城下，龜茲王只得棄城狼狽西逃，唐軍佔領龜茲都城，由安西都護郭孝恪鎮守。
阿史那舍爾與沙洲刺史蘇海政、尚輦奉御薛萬備率領精騎去追龜茲王，在拔換城圍攻了四十多天，總算俘獲龜茲王訶黎布失畢與國相羯獵顛，那利脫身逃走，去往西突厥搬來援兵攻打郭孝恪。
郭孝恪當時在城外安營，龜茲人向郭孝恪報告了訊息，郭孝恪也沒在意，竟被那利與城裡的叛眾裡應外合乘機佔領了都城，等郭孝恪明白過來，一切都遲了，郭孝恪率領所部一千多人進攻西門，不幸被亂箭射中身亡。
郭孝恪以瓦崗起義軍的一個偏將，成長為唐朝邊塞大將，鎮守安西十數年，即是時勢造英雄，也有個人能力的因素，實在是令後人欽佩。
