引用本文: 王雪, 周鬱秋, 劉東瑋, 等. 精神分裂症不同時期認知功能損害特點及干預方式的研究進展 [J] . 中國全科醫學, 2021, 24(32) : 4121-4125. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.010.
近年來精神分裂症（schizophrenia，SZ）患者認知功能損害的問題日益受到重視，研究表明85%的患者存在嚴重而持久的認知功能損害，其不僅是預測疾病發展、治療反應和功能水平的敏感指標，也是阻礙患者社會和職業康復的制約因素[1]。然而，SZ患者認知功能損害的發展過程仍有爭議，有研究表明認知功能隨疾病進展逐漸下降，亦有研究認為認知功能隨時間推移保持相對穩定甚至略有改善[2，3]。這個爭議很重要，首先可以幫助解決SZ是神經退行性疾病還是神經發育性疾病的分歧，關於神經退行性疾病的觀點可以追溯到1893年德國醫學家Kraepelin對該疾病"早發性痴呆"的描述中，即SZ是一種慢性退行性疾病，認知功能逐漸下降；而神經發育假說認為SZ涉及早期神經發育異常，起始於胎兒期，認知功能缺陷則是大腦異常發育導致認知習得性困難的結果[4，5，6]。其次，許多研究強調認知功能障礙是一種潛在的疾病內表型，SZ在很大程度上受遺傳的影響，但遺傳學研究卻沒有得到一致結論，因而透過內表型來研究疾病的遺傳基因具有顯著優勢，而作為疾病內表型必須是素質性的（無論疾病是否處於活動狀態均能表現出來，且在一段時間內表現出相對的穩定性）[7]。為了解決這個爭議，諸多學者轉向研究SZ不同時期（發病前期、前驅期、首發期及慢性期）認知功能損害特點，與此同時認知功能損害已被確立為改善SZ患者社會功能的重要治療目標[3，8，9]。因此，本文擬對SZ不同時期的認知功能損害特點及干預現狀進行綜述。
1 SZ不同時期認知功能損害特點
1.1 SZ發病前期
近年來研究提示，SZ患者的認知功能損害可能出現在更早期，如兒童期[8]。Meta分析顯示，很多成年後被診斷為SZ的患者兒童期智商低於同齡人，其智商每降低1分，SZ患病風險將增加3.7%[10，11]。關於SZ發病前認知功能發展過程存在發育惡化、發育缺陷以及發育滯後3種假說，如圖1所示[12]。為了驗證這3種假說，REICHENBERG等[12]對1 037例剛出生人群進行了為期30年的隨訪研究，在佇列成員7、9、11、13歲時測量其認知功能，最終症狀隨訪年齡為32歲，結果顯示後來發展為SZ的35例患者在測量點認知表現均差於健康組，首先在語言和視覺知識獲取、推理和概念化方面呈發育缺陷狀態，隨後在處理速度、注意力、視覺空間問題解決能力和工作記憶等方面呈發育滯後狀態。最近MOLLON等[13]在時間上（個體出生後18個月~20歲）擴充套件了以上研究並得出類似研究結果，兩組研究均未驗證認知功能發育惡化假說，表明SZ患者發病前認知功能缺陷並非隨時間推移而發生功能的絕對退化，而是個體無法跟上正常的發育速度，並指出初始缺陷與隨後的滯後表現具有強相關性，說明青春期出現的認知功能損害在童年早期就開始了。
圖1 精神分裂症發病前認知功能發展過程的三種假說示意圖[12]
Figure 1 Charts showing three hypotheses about the development of cognitive impairment that precede the onset of schizophrenia
1.2 SZ前驅期
在精神病全面發作之前SZ患者存在一段較長的前驅期，處於此階段的個體稱為精神病臨床高危人群（clinical high risk for psychosis，CHR）[14]。對CHR人群認知功能的Meta分析顯示，CHR個體大部分認知領域存在輕中度損傷，涉及一般智力、詞語流暢性、處理速度、注意、視覺記憶、言語記憶、工作記憶、執行功能和社會認知9個領域[15]。橫斷面研究一致證明其認知功能損傷程度介於首發/慢性和健康對照之間，表明從前驅期到首發期間SZ患者的認知功能有所下降，然而CHR的臨床狀態具有異質性，據報道2~3年內臨床轉化率約為30%，這可能會低估CHR人群的認知功能損害效應，因此後來轉化為SZ亞組（CHR+）的認知功能損害情況更有助於瞭解SZ患者認知功能損害的發展過程[14，16]。CARRIóN等[4]基於橫向研究發現，CHR+組MATRICS共識認知成套測驗（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）表現與首發精神分裂症（first-episode schizophrenia，FES）患者非常相似，國內研究亦發現類似結果[9]。另外縱向研究資料表明，與未轉化亞組（CHR-）相比，CHR+組基線認知功能受損更為嚴重，特別是注意、工作記憶和陳述性記憶領域[17]。對CHR人群縱向認知資料的Meta分析顯示，隨訪期間（0.5~7.0年）CHR患者的認知功能缺陷隨時間推移保持穩定甚至略有改善，提示CHR患者向精神病性障礙轉化過程中認知功能沒有下降[5]。
1.3 SZ首發期
此期精神病性症狀全面發作，處於此階段的個體稱為FES。對包含47項FES患者認知功能研究的Meta分析顯示，其在評估的10個認知領域均存在中重度損傷[18]。MCCLEERY等[19]對首發和慢性期患者的MCCB表現進行了橫向比較，結果發現FES和慢性精神分裂症（chronic schizophrenia，CS）患者在MCCB得分上無顯著差異。SOLIS-VIVANCO等[16]發現，即使在未用藥樣本中亦是如此，提示SZ患者在疾病首次發作後認知功能並未衰退。但最近ZANELLI等[20]針對FES患者的認知功能進行了長達10年的隨訪研究，結果顯示FES患者在隨訪期間存在智商下降、語言能力衰退和記憶力衰退，表明SZ患者在發病後會出現認知功能的下降。然而現有的大部分縱向研究不支援ZANELLI等[20]的發現，如BERGH等[21]對171例FES患者的認知功能也進行了10年追蹤調查，結果發現隨訪期間FES患者在處理速度、轉換功能和詞語流暢性等測驗上略有改善，值得注意的是該研究未涉及專業的認知治療，且最近一項Meta分析也指出FES患者的認知功能損害在縱向上相對穩定[5]。因此，現有證據提示疾病首次發作後患者認知功能很大程度上保持穩定。
1.4 SZ慢性期
該期為自首次發病以來病程持續時間超過5年，存在嚴重的殘留症狀，處於此階段的個體稱為CS[22]。大量的行為學資料顯示，CS患者的認知功能呈瀰漫性損害，通常比健康對照者低1~2個標準差[19]。目前大部分縱向研究不支援CS患者漸進性認知衰退的觀點，如SZÖKE等[23]對53項CS患者的縱向認知資料進行了Meta分析，結果顯示CS患者的認知功能障礙在隨訪期間（平均隨訪12個月，中位數4個月）趨於穩定。同樣一項針對老年SZ患者縱向認知資料進行的Meta分析也沒有發現隨訪期間（隨訪期：1~6年，平均2.21年）患者認知功能下降的證據[24]。然而有觀點認為CS患者認知功能障礙的發展軌跡可能存在異質性，如THOMPSON等[25]對201例社群SZ患者和67例健康對照者進行了為期3.5年的追蹤，結果發現50%的患者認知功能軌跡趨於穩定，40%的患者軌跡略有下降，10%的患者軌跡顯著下降，同時指出認知功能下降與生活在寄養機構、嚴重的陰性症狀及較早的發病年齡等因素顯著相關。這些發現表明，大多數CS患者的認知功能障礙具有縱向穩定性，但有一部分尤其是晚年患者認知功能可能會發生下降。
如前所述，認知功能障礙遠早於精神病性症狀的出現。大多數支援SZ患者認知功能下降的證據是基於疾病不同時期的橫向間接比較，事實上基於橫向的跨研究比較發現，CHR+、FES和CS組患者認知功能損害模式和程度沒有本質區別，但橫向研究的間接比較存在許多方法學問題，如教育程度、年齡等，因此縱向研究更能揭示SZ患者認知功能障礙在時間上的性質，目前大多數縱向研究均未發現SZ患者認知功能隨疾病程序下降的證據，相反會略有改善，說明SZ患者沒有喪失獲得認知的能力，而是認知功能增長速度滯後於健康者，以上結果為SZ的神經發育假說和認知內表型提供了強有力的證據。事實上這些發現與國內王傳躍[6]的見解相一致，即繼發於神經環路異常的認知功能缺陷，導致兒童出現進行性學業困難，並將其置於非社會化和社會隔離的境地，這些症狀在發病後被重新標註為原發性陰性症狀，級聯式偏離正常發育軌道的行為不斷增加，以及重複暴露於不良生活事件，最終導致多巴胺功能的失調和SZ的發生。由此可見，SZ更是一種神經發育性疾病，其本質可能是一種認知功能疾病。
需要注意的是目前研究高度異質，主要體現在認知功能測量領域和工具上，其次很多研究受出生佇列效應（如藥物、環境因素等）的影響，因此尚不清楚患者認知功能是否存在隱匿性下降，未來的研究應在嚴格同質的基礎上，進行長期隨訪和多點測量，結合橫向和縱向研究設計，以規避出生佇列效應，從而更好地解釋潛在的佇列效應。
2 SZ認知功能損害的干預方式
精神病性症狀歷來是治療的焦點，儘管對其進行了有效治療，但患者的功能結局卻不盡如人意。研究發現，認知功能受損與病情嚴重程度可能並非平行關係，即患者的認知功能不會隨著精神病性症狀的消失而改善，提示認知功能障礙是SZ的獨立核心症狀，是疾病轉歸的關鍵[3，20]。目前針對SZ患者認知功能障礙的干預主要集中在藥物和認知治療上，近年來也報道了其他有希望的新型干預手段，具體如下。
2.1 藥物干預
研究證實抗精神病藥物（antipsychotic drugs，AP）對SZ患者的認知功能障礙可以產生適度有益的影響，特別是第二代抗精神病藥物，但同時AP也可能會加重患者的認知功能障礙，可能與多巴胺D2受體反應性上調、聯合應用抗膽鹼能藥物有關，另外長期應用AP也會引起代謝不良反應從而加重認知功能損害，因此AP對SZ患者認知功能的作用是有爭議的[3，26]。另一方面部分學者致力於新型認知增強藥物的研究，主要透過作用於相關神經遞質系統（如穀氨酸能和膽鹼能系統）來提高SZ患者的認知功能，目前臨床研究結果好壞參半[2，3]。SINKEVICIUTE等[27]對93項相關研究進行了Meta分析，結果顯示與安慰劑組相比，藥物干預組對SZ患者的整體認知功能影響較小，但對任何一個認知子領域均無顯著影響，當考慮單個神經遞質系統時，亞組分析顯示作用於穀氨酸能和膽鹼能系統的藥物對工作記憶有較小影響。儘管這裡有一些積極的發現，但這些發現並沒有在大規模的Ⅲ期臨床試驗中得到複製，而且現有研究多聚焦於穀氨酸能和膽鹼能系統，缺乏除此之外特別是作用於多巴胺能系統藥物的研究，因此該領域仍處於探索階段[2]。
2.2 認知矯正（cognitive remediation，CR）
CR是一種針對SZ患者認知功能缺陷的神經心理訓練方法，旨在透過一系列強化訓練循序漸進地提高患者解決問題和資訊處理能力，達到改善患者認知功能的目的[28]。國外大量研究證實，CR能特異性改善SZ患者的注意、記憶、加工速度、執行功能等認知功能，呈中等效應水平且療效最長可持續2年，國內研究也取得了較好的效果[28，29，30]。值得注意的是，以上療效的關鍵可能在於大腦的神經可塑性以及改善與認知功能損害相關的額顳區功能[31]。另一方面研究發現，CR在改善患者認知功能的同時社會功能也隨之改善，而CR與藥物或其他精神康復措施相結合比單獨治療更能改善患者的認知和社會功能，因此有必要將CR與其他干預方法如職業康復訓練等相結合，以使患者最大限度地迴歸社會[29，32，33]。
2.3 其他新型治療方法
近年來有氧運動和非侵入性腦刺激如重複經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等用於治療臨床精神病患者認知功能缺陷的研究時有報道，許多研究將其作為CR聯合干預的一部分[2，34]。FIRTH等[35]綜述10項有氧運動治療SZ的療效研究表明，有氧運動可顯著改善SZ患者的總體認知功能、工作記憶、社會認知和注意力，達到輕中度效應水平。另外，MERVIS等[36]對在背外側前額葉皮質進行tDCS治療的6項研究進行了定量分析，結果顯示與偽刺激相比tDCS對患者的工作記憶和注意力有輕度改善；國內徐清等[37]發現rTMS也可有效改善CS患者的認知功能，同時發現提高腦源肽神經營養因子水平可能是其作用機制之一。另外有研究發現，CR與以上治療方式相結合時，可以給患者的認知和某些功能帶來不同程度的改善[2]。然而關於以上研究目前還比較薄弱且臨床研究結果不一，缺乏針對SZ患者特定的運動指南以及非侵入性腦刺激治療的最優引數（治療靶點、頻率、強度和次數等），如能就這些方面達成共識，以上作用將更為突出。
3 小結
綜上所述，SZ患者的認知功能很大程度上不會隨疾病進展出現進行性下降，對SZ的概念化也從神經退行性疾病轉向神經發育性疾病，同時支援認知作為疾病內表型。需要強調的是認知功能損害常先於精神病性症狀發作近10年甚至更早就已出現，是罹患SZ的風險因素，獨立於精神病性症狀，可透過一些藥物、認知訓練和其他新型治療手段得到改善，同時可以對患者社會功能產生遷移效應，提示SZ本質上可能是一種認知疾病，但現有的精神疾病診斷和分類標準均是以臨床症狀和行為描述為基礎的，這可能過於狹隘，因此今後要從認知功能損害的預防和干預等方面建立新的精神分裂症防控策略，同時基於內表型的分析建立疾病診斷和分類的生物學基礎是非常必要的。
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參考文獻 略
