口服靶向藥物的應用徹底改變了慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療模式。包括伊布替尼在內的多種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi），以及BCL-2抑制劑維奈克拉目前已獲批用於治療CLL。既往研究結果顯示，BTKi單藥持續治療可使得大多數CLL獲得部分緩解（PR），但完全緩解（CR）患者比例較低，微小殘留病灶不可測（U-MRD）的患者比例更低。基於伊布替尼和維奈克拉的臨床前協同作用和非重疊的毒性作用等特徵，研究者開展了一項在初治CLL患者中評估伊布替尼聯合維奈克拉療效的非隨機、II期臨床研究。
研究方法
該研究納入的初診CLL患者均具有治療指徵，且至少符合下列特徵之一：del(17p)、TP53、del(11q)、IGHV未突變或年齡≥65歲。所有患者在前3個治療週期予以伊布替尼單藥治療,隨後聯用維奈克拉，每個週期為28天，聯合治療計劃給藥24個週期。
研究結果
1患者基線特徵
該研究在2016年8月17日至2018年6月5日共納入80例患者（基線特徵見表1），其中以男性患者居多，佔71%，患者中位年齡為65歲（範圍：26-83歲）；共有14例（18%）患者攜帶del(17p)，11例（14%）患者攜帶TP53突變，18例（23%）患者攜帶del(17p)和/或TP53突變。5例患者在伊布替尼單藥治療期因疾病進展之外的原因中止研究，其餘75例患者接受了伊布替尼與維奈克拉的聯合治療。所有80例患者的中位隨訪時間為38.5個月（範圍：5.6-51.1個月）。
表1：患者基線特徵
2患者骨髓MRD情況
總體而言在聯合治療期間的連續評估中，越來越多的患者達到骨髓U-MRD（詳見圖1）。聯合治療的意向治療人群的分析結果顯示，在治療12個週期的評估中，56%的患者達到骨髓U-MRD；在治療24個週期的評估中，66%的患者達到骨髓U-MRD；根據試驗設計，51例患者停用伊布替尼和維奈克拉，2例患者根據治療醫生的判斷繼續使用伊布替尼單藥治療。在研究期間的任意時間點達到骨髓U-MRD的患者佔75%。另外，在18例伴有del(17p)和/或TP53突變的受試者中，有13例患者完成了24個週期的聯合治療；其中在12和24個治療週期時患者的骨髓U-MRD率分別為69%和77%。
圖1：意向治療患者不同時間點骨髓MRD情況
3患者CR/CRi情況
總體而言，在研究期間有62例患者（78%）達到最佳緩解（CR和細胞計數不完全恢復的CR[CRi]）。在聯合治療24個週期時，55例（69%患者）達到CR/CRi，10例（13%）患者達到PR。在所有高危亞組中均觀察到相似的緩解，與患者IGHV突變狀態、del(17p)或TP53突變無關。
4患者生存情況
該研究中患者預估的3年無進展生存（PFS）率為93%（95% CI:88%-99%），預估的3年總生存（OS）率為96%（95% CI:92%-100%）（圖2A和2B）。亞組分析，IGHV突變與未突變CLL患者的PFS情況見圖2C；伴與不伴del(17p)和/或TP53突變CLL患者的PFS情況見圖2D，其中伴有del(17p)和/或TP53突變的CLL患者預估的3年PFS率為86%。未觀察到出現疾病進展的患者，有2例患者發生了Richter轉化。
圖2：A、B分別為所有患者的PFS和OS情況；C為IGHV突變與未突變患者的PFS情況；D為伴或不伴del(17p)和/或TP53突變患者的PFS情況
5不良事件情況
共有41例（51%）患者發生3-4級中性粒細胞減少，2例患者（2%）發生3級血小板減少。常見（≥5%）的非血液學不良事件（AE）詳見表2。4例患者出現中性粒細胞減少性發熱；導致住院的其他感染併發症包括肺炎、蜂窩織炎以及非中性粒細胞減少性發熱、無形體感染、膿毒性關節炎、播散性隱球菌感染、麴黴菌/隱球菌感染和闌尾炎/膽囊炎。
表2：常見的非血液學AE
研究結論
該項研究表明，伊布替尼和維奈克拉聯合治療可使得初治CLL患者獲益。超過3年的隨訪結果顯示，上述聯合治療在初治CLL患者中產生的緩解似乎是持久的，且在高危亞組包括del(17p)/TP53突變的患者中也具有顯著的臨床活性。
參考文獻：Nitin Jain , Michael Keating , Philip Thompson, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax for First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 1;7(8):1213-1219.
