自ADC誕生並在HER2 IHC 2+/ISH陰性或IHC 1+乳腺癌患者中獲得可觀療效以來，傳統定義下的HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）分型也正在面臨史無前例的重大沖擊，各國學者相繼開展臨床研究以期將抗HER2治療、特別是ADC的療效帶給以上被定義排除在外的龐大人群。而同時，是否要重新定義HER2低表達仍然爭議不斷。在本場會議中，我們將圍繞“創研探索與發現之HER2低表達”這一主題，為讀者帶來耳目一新的前沿觀點。
【袁芃教授分享觀點：如何看待HER2低表達晚期乳腺癌】
袁 芃 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院
回顧乳腺癌分型發展之路，新分類方法均誕生於臨床中的實際治療需求，因此，結合當下領域內未被滿足的需求，探討新的分子分型十分必要。
傳統意義上的抗HER2治療適用人群為HER2陽性患者，即IHC 3+或IHC 2+/ISH+患者，而HER2低表達（IHC 2+/ISH陰性或IHC 1+）與陰性患者則被排除在外。隨著幾款重磅ADC的上市，相關研究結果提示，既往對抗HER2治療無反應的低表達乳腺癌患者也能夠從此類藥物中獲益。因此，領域內專家開始思考並驗證HER2低表達乳腺癌是否為一類具有明確腫瘤生物學特徵的乳腺癌新亞型。
在2021年發表於Lancet Oncology雜誌的一項彙總分析便探討了這一可能。研究共結合了4項新輔助臨床試驗，納入2310例HER2基因無擴增的乳腺癌患者，其中1098例為HER2低表達，1212例為HER2陰性（IHC 0），兩組中激素受體陽性患者分別為703例和445例。結果顯示，HER2低表達組pCR顯著低於HER2陰性組（29.2%對39.0%），3年無病生存期（DFS）明顯優於HER2陰性組（83.4%對76.1%），同時3年OS率同樣更優（91.6%對85.8%）；除此以外，在分子學特徵方面，兩組間也存在部分明顯差異。該研究揭示了HER2陰性（IHC 0）與HER2低表達為兩種具有不同生物學特徵、療效以及預後的乳腺癌亞型，HER2低表達乳腺癌患者更傾向於對化療敏感，其預後可能更好。
事實上，HER2低表達乳腺癌患者約佔該癌種總人群的40%~45%，換算為中國發病人群，該資料將達到40萬~80萬左右。針對如此龐大的乳腺癌患者，抗HER2治療是否能夠再次帶來福音？腫瘤精準治療代表ADC是否能夠拓寬獲益人群？領域內專家學者拭目以待。
從現有研究資料出發，國創ADC維迪西妥單抗三線及以上治療HER2低表達晚期乳腺癌患者的ORR可達39.6%，DCR為89.6%，PFS長達5.7個月，對於經多線治療的晚期患者來說，5.7個月生存期的延長意義非凡。這也是我們從臨床實踐入手，迫切探討HER2低表達分型可能性的初衷。
【熱點問題一：隨著ADC藥物的臨床探索，HER2低表達晚期乳腺癌是否會是一個獨立亞型？】
約65%的專家認為，HER2低表達晚期乳腺癌將成為一個獨立的新亞型。近期發表於Lancet Oncology雜誌的一項彙總分析提示，HER2低表達與傳統HER2陰性乳腺癌患者具有完全不同的生物學特徵，表現出對治療與預後的不同反應。臨床分型基於治療需求，因此HER2低表達應確定為乳腺癌的新亞型。
專家觀點集萃
馮繼鋒 教授
江蘇省腫瘤醫院
江蘇省腫瘤醫院馮繼鋒教授：ADC的問世為HER2低表達乳腺癌患者帶來了可與HER2高表達患者行抗HER2治療相比較的可觀療效，未來獲得高級別循證醫學證據將進一步推動HER2低表達成為乳腺癌中的獨立分型。
劉新蘭 教授
寧夏醫科大學總醫院
寧夏醫科大學總醫院劉新蘭教授：對現有同一乳腺癌亞型治療決策的不一致可能會導致新分型的產生，HER2低表達勢必會成為一種獨立亞型。
王 玉 教授
山西省腫瘤醫院
山西省腫瘤醫院王玉教授：為了能夠使抗HER2治療獲得更好的臨床覆蓋，有必要在病理學層面重新認識HER2低表達乳腺癌。
【熱點問題二：請您為維迪西妥單抗在HER2低表達乳腺癌中的研究排序】
雖然與會專家對維迪西妥單抗開展乳腺癌相關研究的迫切性排序並不一致，但可以肯定的是，應在確定單藥療效與安全性後拓展聯合方案，在後線應用獲得成功後推進前線。而由於維迪西妥單抗對HER2低表達乳腺癌患者同樣有效，這提示內分泌治療或可為與其聯合突破的潛力探索方向。
專家觀點集萃
馮繼鋒 教授
江蘇省腫瘤醫院
江蘇省腫瘤醫院馮繼鋒教授：維迪西妥單抗當務之急應加速驗證其在部分具有潛在治療效應的實體瘤中的療效與安全性，爾後將其與化療、靶向治療或單克隆抗體等的聯合策略作為深入挖掘藥物價值的研究方向。
孫 濤 教授
遼寧省腫瘤醫院
遼寧省腫瘤醫院孫濤教授：對於最初可觀察到病灶的實體腫瘤，藥物排兵佈陣更傾向於從晚期到新輔助與輔助，從單藥再到聯合，如此進行藥物安全性更佳。
張力元 教授
蘇州大學
附屬第二醫院
蘇州大學附屬第二醫院張力元教授：從藥物安全性出發，ADC應依據抗體的密度或量而非公斤體重來計算應用劑量。
佟仲生 教授
天津市腫瘤醫院
天津市腫瘤醫院佟仲生教授：在單藥探索中獲得療效與安全性平衡是聯合用藥的基礎，不能跳躍。
厲紅元 教授
重慶醫科大學
附屬第一醫院
重慶醫科大學附屬第一醫院厲紅元教授：晚期單藥是探索起點，也是維迪西妥單抗應在乳腺癌領域中重點發力之處。
編輯整理丨中國醫學論壇報 可頌
