癌基因和抑癌基因是我們生物醫學領域耳熟能詳的名詞，癌基因的高表達或獲得性突變以及抑癌基因的低表達或缺失性突變被認為是腫瘤發生的最重要的原因。抑癌基因一個顯著的特徵是在腫瘤中低表達。究竟是因為高甲基化導致抑癌基因的表達，還是因為miRNA的調控導致抑癌基因的低表達。
當大部分科學家專注於miRNA的負向調控作用研究的時候，近10年來複旦大學於文強課題組專注於細胞核內miRNA的啟用功能研究，開啟miRNA全新的研究方向，提出NamiRNA即細胞核內miRNA啟用（NuclearActivatingmiRNA）新概念。
近日，於文強課題組聯合北京中科院生態中心汪海林課題組以及復旦大學附屬腫瘤醫院李大強課題，揭示了腫瘤中抑癌基因沉默的新機制，為喚醒沉默的抑癌基因提供了全新的思路。
這項研究揭示了NamiRNA-增強子介導的抑癌基因的失活機制，並發現可透過NamiRNA-增強子網路可重新啟用抑癌基因，提示NamiRNA-增強子可作為癌症治療的全新靶點。
相關研究線上發表在NucleicAcidResearch雜誌上。
這項研究是於文強課題有關NamiRNA第二項重要研究成果。2011年，於文強課題組開啟了細胞核內miRNA的研究；6年後，發表了第一項核內miRNA研究成果，發現並定義了一類在細胞核內具有啟用功能的RNA——NamiRNA（NuclearactivatingmiRNA），提出了NamiRNA-增強子-基因啟用的新理論。
抑癌基因失活是細胞癌變過程中常發生的事件。DNA甲基化可調控基因的活性，啟動子區域的高甲基化通常會抑制基因表達，這可以解釋細胞癌變過程中部分抑癌基因的失活。
然而，大量的抑癌基因啟動子區域並沒有出現所預想的高甲基化，這些抑癌基因在腫瘤中的低表達就成了腫瘤領域的未解之謎，如何喚醒沉睡的抑癌基因更成了腫瘤研究領域可望而不可及的夢想。於是，近年來，研究者把目光投向了miRNA。
miRNA作為一種長度為18~23個核苷酸的非編碼小RNA，通常被認為在細胞質中透過結合靶基因的3’-UTR降解mRNA或抑制翻譯從而發揮負向調控作用。隨著miRNA研究的不斷深入和深度測序技術的發展，越來越多的證據表明，miRNA不僅可定位於細胞質，而且也存在於其他細胞器中，miRNA的不同細胞定位影響miRNA的功能。
於文強課題組在前期工作中對ENCODE資料庫中7種不同細胞系1594條miRNA前體進行系統分析，發現300多條miRNA前體在基因組中的位置與增強子高度重疊，這些miRNA包括hsa-miR-24、hsa-miR-3179等；miR-3179被證實能啟用鄰位基因ABCC6和PKD1P1，miR-24-1能啟用靶基因FBP1和FANCC的表達。這類miRNA定位於細胞核中並且透過靶向增強子進而啟用臨近或遠端基因，這類細胞核內具有啟用功能的miRNA定義為NamiRNA。
在這項研究中，研究者以乳腺癌作為研究物件。乳腺癌是全球發病率最高的癌症，也位列我國女性惡性腫瘤發病首位。三陰性乳腺癌（Triple-negativebreastcancer，TNBC）具有高侵襲性、易轉移的特點，目前尚無有效治療手段，因此尋找新的靶點和有效治療藥物迫在眉睫。
結合NamiRNA-增強子-基因啟用通路的研究以及乳腺癌中增強子的異常，研究者推測乳腺癌中可能存在大量低表達的NamiRNA，進而透過NamiRNA-增強子通路，喪失了對抑癌基因的啟用作用，最終導致了抑癌基因的低表達。
為了驗證這一假設，研究者在乳腺癌中低表達的NamiRNA篩選候選基因，透過mRNA-seq分析以及絕對定量PCR實驗驗證，最終篩選出在乳腺癌中低表達的miR-339和靶向啟用的抑癌基因GPER1作為研究物件。
最終研究結果發現，乳腺癌中抑癌基因GPER1低表達與miR-339低表達有關，細胞行為學實驗及動物實驗結果均表明，過表達miR-339後可再啟用抑癌基因GPER1進而抑制乳腺癌細胞的生長與增殖，這提示miR-339可為乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌提供潛在的治療靶點和策略。
在過去的10多年裡，於文強實驗室先後有10餘人投入NamiRNA研究中，由最初的假說到實驗驗證，涉及NamiRNA作用機制、重要表觀遺傳現象的另類解釋、疾病治療新策略、重要傳染性疾病新的預防方案等，希望不久的未來，透過對NamiRNA的調控，啟用沉默的抑癌基因，為腫瘤治療提供新的有力工具。
作者：秦領
編輯：姜澎
圖片來源：課題組提供
