再生障礙性貧血是一種以全血細胞減少為表現的骨髓衰竭性疾病，其中重型/極重型再生障礙性貧血（SAA/vSAA）進行性貧血、出血和感染，病死率高[1,2]。對於不適合造血幹細胞移植（HSCT）的患者，環孢素聯合抗胸腺細胞球蛋白（ATG）的免疫抑制治療（IST）是SAA的標準治療方案
[3]
。但是，約1/3的患者對標準免疫治療無效，而初始治療有效的患者中20%～40%會出現疾病復發，如何提高SAA患者的血液學緩解率迫在眉睫
[4]
。美國國立衛生研究院（NIH）的一項非隨機1-2期研究探索了艾曲泊帕聯合IST在初治SAA患者中的療效和安全性
[5]
。近日，隨機對照的RACE研究結果在頂級期刊新英格蘭醫學雜誌上全文發表，為這一方案的有效性和安全性又添確證
[6]。
研究方法 | 研究者發起的前瞻性隨機對照研究
RACE研究（NCT02099747）是一項多中心、開放標籤、隨機對照3期研究，納入了197例15歲以上且不適合接受一線造血幹細胞移植的初治SAA/vSAA患者。患者隨機分配至IST組（n=101），治療方案為馬抗胸腺細胞球蛋白（hATG）40mg/kg x 4天+環孢素A（CsA）5mg/kg/天足量1年後減量，或艾曲泊帕聯合IST組（n=96），治療方案為在上述IST基礎上，從第14天開始聯合艾曲泊帕150mg/天（東亞裔減半）6個月（若早期達到完全緩解則為3個月）。
主要研究終點是3個月時血液學完全緩解率（CR），即在未接受輸血的患者中，血紅蛋白水平＞100g/L，中性粒細胞絕對計數＞1.0 × 109/L，血小板計數＞100 × 109/L。次要研究終點包括血液學總緩解率（ORR，即CR+部分緩解[PR]，PR的標準為不再符合SAA標準，紅細胞和血小板均脫離輸血依賴，但未達到CR標準），應答時間等。
艾曲泊帕聯合IST可使血液學緩解質量更高，速度更快
兩組基線特徵相當，中位隨訪24個月。研究達到主要終點：相較於單純IST，艾曲泊帕聯合IST顯著改善患者3個月時CR（OR 3.2；P=0.01，圖1）。此外，艾曲泊帕聯合IST組3個月的ORR，6個月的CR和ORR均顯著高於IST組[6,7]。
圖1 不同治療組3個月和6個月的血液學緩解率
艾曲泊帕組的患者應答更快：至首次應答的中位時間、至最佳應答的中位時間以及至脫離輸血依賴的時間都較IST組更短（表1）。
表1 起效時間
綜上，在所有具有里程碑意義的時間點，艾曲泊帕聯合IST的療效均優於IST，血液學緩解的質量更高，速度更快，從而使患者獲得多方面的臨床獲益，包括更早脫離輸血依賴、更少的併發症和更好的生活質量[1]。
艾曲泊帕聯合IST未產生額外的毒副作用，不增加克隆演變率
總體安全性分析結果顯示，兩組所有不良事件（包括感染和肝臟併發症）的發生率相似，即艾曲泊帕聯合IST未產生額外的毒副作用。
經中心實驗室核實，共3例患者發生克隆演變（要求間隔３個月的２次核型異常），IST組1例（7號染色體單體）、艾曲泊帕組2例（del[13q]），兩組均無MDS／AML。基線時，除PIGA突變外，30%的患者有體細胞突變。最常見的突變基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。在6個月和24個月時，兩組部分患者出現新發突變。兩組突變頻率隨時間的變化見圖２。但是，基線突變和新發突變均與療效或總生存無關。不應過度解讀體細胞突變的存在，存在突變並不意味著需要HSCT，治療決策（即是否HSCT）應依據明確的臨床適應症做出。
圖２ 存在體細胞突變的患者比例
艾曲泊帕聯合IST改善無事件生存期
試驗期間，22例患者死亡，IST組14例，艾曲泊帕+IST組8例。兩組2年總生存率無統計學差異（A組 vs B組，85% vs 90%）。共23例患者接受了HSCT，IST組12例，艾曲泊組11例。緩解後18個月的累積複發率無顯著差異。
2年時，艾曲泊帕聯合IST組無事件生存期（EFS）顯著高於IST組：SAA/vSAA患者的2年EFS從34%顯著增加到了46%（圖3）。
圖3 無事件生存期的Kaplan-Meier曲線（事件定義為6個月時無緩解、造血幹細胞移植、針對再生障礙性貧血的任何其他治療、克隆演變、復發或死亡）
結語
RACE這項前瞻性隨機研究表明，在重型再生障礙性貧血患者中，相較於單獨使用IST，加用艾曲泊帕治療，SAA/vSAA患者的緩解質量更高，速度更快，並且未增加毒副作用。該研究結果支援將艾曲泊帕聯合IST作為初治重型再生障礙性貧血非移植治療新的標準治療[1]。
參考文獻：
[1] Scheinberg P. A New Standard Immunosuppression Regimen in Severe Aplastic Anemia[J]. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):89-90. doi: 10.1056/NEJMe2118143. PMID: 34986290.
[2] 楊文睿,韓冰,常紅,等. 艾曲泊帕治療再生障礙性貧血的療效與安全性：中國多中心調查結果[J]. 中華血液學雜誌,2020,41(11):890-895. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.11.002.
[3] 中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組. 再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)[J]. 中華血液學雜誌, 2017, 038(001):1-5.
[4] https://nejmqianyan.cn/article-info?permalinks=YXQYoa2109965&sg=AbW1NGsHw3NxPd6F.
[5] Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med 2017; 376: 1540-50.
[6] Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation[J]. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):11-23. doi: 10.1056/NEJMoa2109965. PMID: 34986284.
[7] Antonio M. Risitano on behalf of the RACE team, EBMT 2021, SAA working party session.
MCC號REV2201833有效期2023-01-12，資料過期，視同作廢。
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