吸—————
啊，好香的螺螄粉！！！
對於動物和人來說，鼻子是非常重要的感官。氣體被吸入鼻子後，這些揮發性小分子作用於鼻子內的嗅覺受體（也叫嗅覺感受器），再透過嗅覺神經把資訊傳送給大腦。
但你知道麼，動脈中的免疫細胞也能“聞味兒”，還會由此引發心血管疾病！
來自美國拉霍亞免疫學研究所的Klaus Ley和他的同事們發現，人類動脈中的巨噬細胞表面存在嗅覺受體OR6A2，能夠與一種稱為辛醛（octanal）的帶氣味分子發生互作，引發由NLRP3介導的炎症反應，驅動動脈粥樣硬化的進展[1]。
另外，研究者們還透過抑制小鼠血管巨噬細胞上OLFR2（相當於人類的OR6A2）的活性，成功緩解了小鼠的動脈粥樣硬化病情。
文章於近日發表在《科學》期刊上。
論文首頁截圖
雖然我們經常說，免疫系統中的巨噬細胞對待入侵機體的病原體常表現出敏銳的嗅覺，快速將其一舉拿下，或進一步傳遞資訊來號召弟兄們將其逮捕。
但這也都是比喻啊喂！
而美國拉霍亞免疫學研究所的研究者們就在2019、2020年先後發現，人類動脈中的巨噬細胞竟真的“擁有嗅覺”，能夠表達OR6A2等嗅覺受體，甚至證明OR6A2能夠與辛醛識別並結合[2,3]。
那辛醛到底是什麼味兒的呢？正經來說，在體外用鼻子聞的話，研究者們形容它是一種“不新鮮的熟雞肉味”。（雞肉味嘎嘣脆！走錯了走錯了）
放我們體內的話，當血液或組織器官處於氧化應激過程中時，脂質發生過氧化會產生辛醛[4]。有研究表明，其實每個人的血液中都含有少量辛醛；而對於血液中存在高水平的氧化低密度脂蛋白（ox LDL）的人來說，這種“壞”膽固醇不僅會積聚在血管壁並導致動脈粥樣硬化，還會產生更多的過氧化產物，導致血液中的辛醛水平更高[5]。
由於血管巨噬細胞功能損壞也與動脈粥樣硬化的發生有關[5]，Ley和他的同事們不禁想到，當巨噬細胞在血液環境中“聞”到異樣，也就是辛醛後，是否會影響動脈粥樣硬化的進展？
於是，他們先是構建了OLFR2缺失的小鼠模型，並分別給這些小鼠以及野生型小鼠注射辛醛，以觀察辛醛與動脈中巨噬細胞互作的效果。
一系列研究結果表明，當血管巨噬細胞透過OLFR2與辛醛發生互作後，不僅會誘導巨噬細胞內的cAMP、Ca2+、ROS分子水平提升，還會啟用NLRP3炎症小體，導致巨噬細胞合成和分泌促炎因子IL-1α、IL-1β，引發炎症反應。
而且，炎症反應也隨辛醛的注射量增多而加重。被注射辛醛的野生型小鼠的動脈甚至開始出現動脈粥樣硬化的病變。
辛醛（Oct）注射量為3、10、30µM時的變化
對於動脈粥樣硬化小鼠（Apoe−/−）而言，注射辛醛（10μg/g）8周後，血液中辛醛水平增加一倍以上。根據病理切片染色結果顯示，小鼠病變面積也擴大一倍多；血液中的腫瘤壞死因子（TNF）以及IL-1β水平都進一步升高。
注射了辛醛的動脈粥樣硬化小鼠，病情加重
簡單來說就是，小鼠血管巨噬細胞上的OLFR2在與一定劑量的辛醛發生互作時，能夠驅動動脈粥樣硬化的發生。
值得一提的是，Ley和他的同事們發現，除了血液中高水平的ox LDL會引起辛醛水平上升，高脂飲食也會導致小鼠血液中的辛醛水平上升。
當給野生型小鼠（C57BL/6）分別進行正常飲食（鼠糧）和高脂飲食（42%熱量來自脂肪）餵養後，前者血液中的辛醛水平略微降低，而後者的辛醛水平提升近一倍。相似的結果也可在動脈粥樣硬化小鼠（Apoe−/−、Ldlr−/−）中觀察到。
巨噬細胞嗅到了嘴巴在犯罪的氣息
（CD：正常飲食；WD、HCD：高脂飲食）
針對血管巨噬細胞在“識香”後會誘發動脈粥樣硬化這件事，研究者們也想出了對策，打算把巨噬細胞的“鼻孔”給它堵上。
他們找來了小鼠巨噬細胞上OLFR2的抑制劑——檸檬醛，一種聞起來是檸檬味兒的化合物[6]。在給動脈粥樣硬化小鼠（Apoe−/−）注射檸檬醛（10μg/g）、抑制OLFR2的活性後，研究者們發現，16周後小鼠的炎症減輕了，動脈粥樣硬化病情緩解約40%，且小鼠的體重、白細胞水平等都沒有受到影響。
堵鼻孔很有效
更重要的是，研究者們在體外實驗中證明，以上結論同樣適用於人類動脈中的巨噬細胞。
人類血管巨噬細胞上的OR6A2與小鼠中的OLFR2為同源基因表達產物，當人巨噬細胞透過OR6A2與辛醛互作時，也會出現相似的炎症反應，並且可被檸檬醛抑制。另外，他們還在196名參與者的樣本中證明，血液中辛醛水平與動脈粥樣硬化有關。
綜上所述，Ley和他的同事們發現，在人類或小鼠動脈中的巨噬細胞上存在OR6A2或OLFR2嗅覺受體，當與血液中的辛醛發生互作時會引發由NLRP3介導的炎症反應，促進動脈粥樣硬化的發展。
當抑制小鼠巨噬細胞上的OLFR2活性時，可改善小鼠動脈粥樣硬化的症狀。
事實上，目前有很多藥物都可抑制OR6A2這種GPCR型別的受體活性。研究者們表示，也許在人體內，抑制動脈中巨噬細胞上的OR6A2活性也可緩解動脈粥樣硬化患者的病情[7]。
總而言之，這項研究成果為動脈粥樣硬化的治療提供了全新而有趣的有效策略：
把動脈中巨噬細胞的“鼻孔”給它堵上！
參考文獻：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg3067
[2]S. McArdle, K. Ley, et al, Migratory and dancing macrophage subsets in atherosclerotic lesions. Circ. Res. 125, 1038–1051 (2019).
[3]A. Zernecke, K. Ley, et al, Meta-analysis of leukocyte diversity in atherosclerotic mouse aortas. Circ. Res. 127, 402–426 (2020).
[4]W. B. Rizzo, Fatty aldehyde and fatty alcohol metabolism: Review and importance for epidermal structure and function. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1841, 377–389 (2014).
[5]Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021 Apr;592(7855):524-533. doi: 10.1038/s41586-021-03392-8. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33883728.
[6]R. C. Araneda, Z. Peterlin, X. Zhang, A. Chesler, S. Firestein, A pharmacological profile of the aldehyde receptor repertoire in rat olfactory epithelium. J. Physiol. 555, 743–756 (2004).
[7]https://www.lji.org/news-events/news/post/macrophages-in-the-artery-wall-smell-their-surroundings/
本文作者 | 張艾迪
