這個領域不是未來，是現實......

閉環胰島素泵是一個非常值得關注的領域，但國內的內分泌界都知道這個東西，但似乎只是在等，等精靈落入凡間。

說幾個在NEJM上的相關研究

• 2016年發表於NEJM（NEngl J Med 2016 Aug 18）的研究得出結論，對於型糖尿病妊娠女性，夜間閉環胰島素給藥相較於感測器增強型胰島素泵可以更好地控制患者血糖。這一非盲、隨機、交叉研究對比閉環泵和感測器增強泵，樣本數≤16例。
• 2018年發表於NEJM（N Engl J Med 2018 Aug 9）的研究得出結論，閉環系統能顯著改善接受非重症醫療的型糖尿病患者的血糖，且不會增加低血糖實踐。研究樣本為136例≥18歲的型糖尿病患者。
• 2019年發表於NEJM（N Engl J Med 2019 October 16）的研究，開展6個月的隨機多中心試驗，表明與使用感測器增強型胰島素泵相比，使用閉環系統與血糖水平在目標範圍內的時間百分比較高相關。
• 2020年發表於NEJM（N Engl J Med 2020 AUG 27）的研究得出結論，閉環系統可改善型糖尿病兒童的血糖結局。研究樣本為101例6-13歲的型糖尿病兒童

最新的研究來自於2022年1月NEJM--閉環控制治療幼兒1型糖尿病患者隨機試驗，在年幼患者中應用取得成功......

圖片來源：新英格蘭醫學雜誌

共計74例參與者接受了隨機分組。參與者的平均（±SD）年齡為5.6±1.6歲，基線糖化血紅蛋白水平為7.3%±0.7%。與對照期相比，閉環治療期血糖水平處於目標範圍內的時間百分比高8.7個百分點（95%置信區間[CI]，7.4～9.9）（P＜0.001）。處於高血糖狀態的時間百分比的平均校正後差異（閉環-對照）為－8.5個百分點（95% CI，－9.9～－7.1），糖化血紅蛋白水平的差異為－0.4個百分點（95% CI，－0.5～－0.3），平均感測器葡萄糖水平的差異為－12.3 mg/dL（95% CI，－14.8～－9.8）（所有比較的P＜0.001）。兩種治療處於低血糖狀態的時間相似（P=0.74）。在16周閉環期間，處於閉環模式的中位時間為95%（四分位距，92%～97%）。在閉環期間發生了1起重度低血糖嚴重不良事件。還發生了1起被認為與治療無關的嚴重不良事件。

臨床內分泌未來篇 l 2021

新閉環胰島素系統

編譯：陳康

摘要

糖尿病技術的進步推動了自動閉環胰島素輸送系統的發展。一些混合閉環系統已經商業化，反映了這一不斷髮展的技術從研究向臨床實踐的快速轉化，同時逐步轉變的是兒童和成人的1型糖尿病管理。本文會涉及目前在部分地區已經在售的閉環系統和正在開發的閉環系統(包括雙激素閉環系統)在血糖控制和生活質量方面的支援證據。同時，還會對落入凡間的“DIY”閉環系統進行評論。同時，會對與這些方法的臨床採用相關的問題(包括培訓)簡要評述，並考慮目前可用的閉環系統的侷限性和未來有待增強的領域，以進一步改善糖尿病控制結局以及減少糖尿病管理的負擔。

圖形摘要

閉環系統的介紹和發展

混合閉環胰島素輸送系統正在逐漸改變1型糖尿病的臨床管理。它們包括皮下佩戴的連續葡萄糖監測裝置(CGM或葡萄糖感測器)，與實時響應感測器葡萄糖水平變化的演算法進行通訊連結，並調節由胰島素泵輸送的皮下胰島素輸注(圖1)。

圖1 閉環胰島素輸送配置示意圖

CGM將有關間質葡萄糖濃度的資訊傳輸至智慧手機或可託管於某些胰島素泵上演算法，該演算法可轉換來自葡萄糖感測器的資訊，並計算要輸送的胰島素量。胰島素泵經皮下完成輸送速效胰島素類似物。胰島素輸送由控制演算法實時調節。系統元件之間的通訊是無線的。

CSII，持續皮下胰島素輸注。

儘管葡萄糖響應型胰島素遞送的概念已經存在了50年，但是閉環系統的早期發展受到很多阻礙，比如缺乏精確且可靠的CGM系統、缺乏可穿戴計算（演算法）裝置，以及缺乏安全無線通訊協議和當時胰島素泵裝置中的侷限性。隨著CGM技術的進步，最簡單形式的所謂自動胰島素輸送透過“低葡萄糖暫停系統”和“預測性葡萄糖管理系統”實現；在低葡萄糖暫停系統中，當感測器葡萄糖低於指定閾值時暫停胰島素輸送；在預測性葡萄糖管理系統中，當演算法預測感測器葡萄糖可能會低於低葡萄糖閾值時暫停胰島素輸送。這些系統可減少低血糖，但有時會以高血糖增加為代價。這些都是邁向全自動胰島素輸送和真正的“人工胰腺”之旅的概念性里程碑式步驟(圖)。

圖2 邁向真正人工胰腺的關鍵發展里程碑

閉環系統是更復雜的系統，具有響應實時感測器葡萄糖水平和其它輸入(例如膳食攝入)來調節胰島素輸送(增加和減少)的控制演算法(圖)。該演算法可適應個體之間和個體內在胰島素需求的可變性，並可解決CGM準確性的侷限性和皮下胰島素輸注的不精確性。透過實時調整閉環控制引數，使控制演算法適應個體生理條件的變化，有利於最佳化效能。已經開發了幾種不同型別的控制演算法，包括模型預測控制(MPC/modelpredictive control)演算法、比例積分微分(proportional integralderivative/PID)控制器和模糊邏輯控制方法(fuzzylogic control approaches)。

• MPC演算法透過在預先指定的預測時間範圍內最小化模型預測的葡萄糖濃度與目標葡萄糖之間的差異來計算胰島素輸送。
• PID控制器透過從三個角度評估葡萄糖偏移來調節胰島素輸送:(1)偏離目標葡萄糖(比例分量)；(2)測量的葡萄糖和目標葡萄糖之間的曲線下的面積(積分分量)；和(3)測得葡萄糖(衍生組分)的變化率。
• 模糊邏輯方法基於近似規則調節胰島素輸送，以表現糖尿病從業者的經驗知識。

圖3 混合閉環葡萄糖控制的描述

(a)24h的感測器葡萄糖資料。綠色陰影區表示目標葡萄糖範圍(3.9–10 mmol/l)。綠色三角形表示碳水化合物(carbs)的攝入量。

(b)演算法驅動的胰島素輸注和手動胰島素推注。

兩幅圖中的資料均來自劍橋閉環研究參與者。

X軸以小時為單位顯示時間。

美國FDA於2016年9月批准首個商用閉環系統MiniMed670g(Medtronic，Northridge，CA，USA)用於14歲及以上的1型糖尿病患者。這種混合閉環系統要求使用者手動輸入餐前胰島素，並自動在兩餐之間和隔夜自動輸送胰島素。其他幾種混合閉環系統也已商業化，並越來越多地用於1型糖尿病患者的常規臨床治療。

混合閉環系統的有效性和安全性

評估混合閉環系統安全性和療效的臨床研究已從在研究機構過夜或超過24小時進行的小型、高度監督下的研究，發展為在6個月或更長時間內進行的無限制居家生活使用的更大規模隨機對照試驗。2018年釋出的一項對40項早期門診研究的薈萃分析報告了混合閉環系統在1型糖尿病患者中的療效和安全性。與對照治療(>2小時/天)相比，早期閉環系統與目標葡萄糖範圍(3.9–10.0毫摩爾/升)時間改善9.6%相關，與對照治療相比，低血糖(< 3.9毫摩爾/升)時間減少1.5%(約20分鐘/天)。在每次干預持續時間超過8周的研究中，混合閉環系統對HbA1c有良好的影響，與對照治療相比降低了0.3–0.4%。雖然這種影響似乎不大，僅在其中幾項研究中觀察到低血糖有所減少，但多數試驗招募時HbA1c較低，這反映了研究參與者的基線血糖控制良好。對25項兒科研究的薈萃分析中報告類似獲益。

個別隨機對照試驗證明了混合閉環系統相對於對照治療的血糖效益，但不同研究中混合閉環系統之間的療效比較受到參與者基線特徵、研究持續時間和設計變化的阻礙。研究包括在糖尿病技術使用方面有不同經驗(每天多次注射胰島素且以前未使用過感測器)的參與者以及來自更多樣化的社會經濟背景的參與者，這些研究對於支援相關福利的可推廣性非常重要。

閉環系統的心理社會影響

幾項研究探討了閉環技術對生活質量指標的影響。使用者報告的心理社會益處包括減少焦慮、透過改善夜間血糖控制改善睡眠和信心、減少限制性飲食習慣以及減少糖尿病管理需求的“休息時間”。報告的挑戰包括技術問題、警報侵入性和裝置負擔，以及最初信任系統的困難。閉環研究的大多數參與者報告說，他們將繼續使用閉環治療，或向其他人推薦閉環治療，因為臨床益處大於系統缺點。心理社會研究主要包括參與閉環試驗的參與者，他們可能不代表更廣泛的1型糖尿病患者。

商用閉環系統

表1中列出了商用混合閉環系統的詳情；關鍵臨床研究的概述見表2。

表1商用混合閉環系統

表2 商用混合閉環系統的關鍵臨床研究

（各研究的引文見正文介紹）

美敦力670G和780G

在為期3個月的非隨機1型糖尿病患者(30名青少年和94名成人)治療前後的研究中，評估了首個獲得商業批准的混合閉環系統(美敦力670G胰島素泵，帶Guardian 3感測器)的安全性和療效(表2) 。使用閉環系統，青少年在目標葡萄糖範圍(3.9–10 mmol/l)內的時間比例從基線時的60%增加到67%，成人從69%增加到74%。閉環系統縮短了低血糖(< 3.9 mmol/l)的時間，研究中未發生嚴重低血糖或糖尿病酮症酸中毒。一項類似的前後研究評估了105名年齡在7-13歲的較年輕兒童使用該裝置的情況，報告閉環系統使目標範圍內時間增加，低血糖發生的時間減少(表2)。

第二代先進混合閉環(AHCL/advanced hybrid closed-loop/美敦力780G)系統已開發用於進一步改善血糖控制和可用性，該系統具有可調節的目標血糖和自動校正量。在青少年和青年成人1型糖尿病患者中，模糊邏輯自動胰島素調節(Fuzzy Logic Automated InsulinRegulation，FLAIR)研究直接比較了美敦力670G與AHCL（780G）系統。AHCL系統的目標葡萄糖範圍時間高於美敦力670G，而低血糖時間相似(表2)。AHCL系統與更少的系統警報、減少的自動模式退出和增加的自動模式時間有關(86% vs. 75%) 。

串聯control-IQ（Tandemcontrol-IQ）

在迄今為止最長的隨機對照閉環研究中，涉及168名1型糖尿病患者(年齡≥ 14歲)，在6個月的時間內將Control-IQ系統(t:slim X2泵附帶有Dexcom G6感測器的[Tandem，San Diego，CA，USA])與感測器增強型泵治療進行了比較(表2；圖4) 。閉環系統的目標葡萄糖範圍時間自基線增加10個百分點(61% vs. 71%)，而對照組無變化(59% vs. 59%)。與對照組相比，閉環系統降低低血糖時間，並且HbA1c有所改善。值得注意的是，所有參與者都完成研究，表明該技術的可接受性較高。

圖4 在≥14歲的成人和青少年中，使用串聯Control-IQ閉環系統進行閉環胰島素輸送(紅線)和感測器增強泵治療(藍線)期間，感測器葡萄糖在目標範圍內的中位時間百分比

紅色和藍色陰影區域表示每種治療的四分位數間範圍。

在另一項研究中，在16周內對101名年齡在6-13歲之間的1型糖尿病幼兒進行了Control-IQ系統與感測器增強泵療法的比較(表2)。閉環組在目標範圍內時間改善顯著更大，而閉環組和對照組在低血糖方面的時間相似。

CamAPSFX

CamAPS FX是第一個可互操作的混合閉環行動電話（手機）應用程式，採用了劍橋大學開發的控制演算法(CamDiab劍橋，英國)。目前，該應用程式可託管在一部解鎖的android智慧手機上，與Dana RS（丹娜RS）和Dana-i泵，以及DexcomG6感測器通訊，但將來還會與其他泵和CGM系統通訊。該演算法已在包括兒童、青少年、成人和1型糖尿病孕婦在內的隨機對照研究中得到廣泛評估。在一項包括86名血糖控制欠佳(基線HbA1c > 58 mmol/mol [7.5%])的兒童和成人的隨機對照試驗中，與感測器增強泵治療相比，閉環使用在12周內在目標範圍內增加了時間(表2) 。閉環組中患低血糖的時間低於對照組，並且HbA1c也隨著閉環使用而改善。

使用劍橋演算法（CamAPS FX）的閉環胰島素輸送已被證明是可行的，即使是在1-7歲的最小兒童中。在一項比較使用稀釋胰島素（diluted insulin）的劍橋閉環系統（Cambridge closed-loop system）與使用標準強度胰島素的相同閉環系統的研究中，在兩種干預期間，2-7歲兒童的目標葡萄糖範圍時間可達> 70%，低血糖時間可< 5%。與使用標準濃度胰島素相比，使用稀釋胰島素沒有安全性或療效益處(表2)。另外在幼兒領域的最新研究可見文首NEJM的相關研究，未納入本文討論。

在一項涉及16名1型糖尿病孕婦的隨機對照研究中，與感測器增強泵治療(75%對60%)相比，夜間閉環使用與在妊娠期推薦的更嚴格葡萄糖範圍內時間(3.5–7.8mmol/l)增加相關，且不增加低血糖風險。在延續階段，包括分娩和分娩期間，每天24小時使用閉環系統，目標葡萄糖範圍內的時間達到69%。

預期的商業混合閉環系統

Diabeloop混合閉環系統，包括含有演算法的手持裝置、Kaleido泵和Dexcom G6感測器(DBLG1Diabeloop，Grenoble，France)已在68例1型糖尿病成人患者居家環境中，與感測器增強泵療法進行了比較，並在12周內進行遠端監測。閉環治療中葡萄糖在目標範圍內時間比對照治療中的時間長9個百分點(69% vs 59%)，閉環治療中低血糖的時間比對照期間明顯縮短。DBLG1混合閉環系統已在歐洲獲得成人1型糖尿病患者使用的CE標誌，即將商業化。

由Omnipod泵和Dexcom G6感測器(Insulet, Billerica, MA, USA)組成的Insulet Omnipod Horizon混合閉環系統，以及由iLet仿生胰腺系統和Dexcom G6感測器(BetaBionics, Boston, MA, USA)組成的Beta仿生學純胰島素iLet混合閉環系統（Beta Bionics insulin-only iLet hybrid closed-loop system），目前都在關鍵試驗中接受評估，預計將在未來1-2年內釋出。

DIY（Do-it-yourself）閉環系統

（重點）

“DIY人工胰腺系統(DIY artificialpancreas system /DIYAPS)社群”的興起源於“大神們”對醫療裝置開發週期進展緩慢的不滿(即所謂#wearenotwaiting運動)。各社群開發和應用open-access（開放獲取）的閉環系統，如開放人工胰腺系統（Open Artificial Pancreas System，OpenAPS）、Loop和AndroidAPS)，這些系統無需經過監管機構的審查和批准。無需等待監管機構對新開發的批准，這些系統受益於更快的創新週期，在定製方面也更靈活。原則上，任何人都可以訪問，但是使用者必須有能力在社群的支援下構建和維護他們自己的系統，醫務人員在支援使用此類不受監管的系統方面的作用仍存在爭議。

全球有成千上萬的人使用DIY系統。觀察性前後研究顯示目標葡萄糖範圍、HbA1c和生活質量隨時間改善，但尚缺乏縱向隨機對照試驗評估這些系統的療效和安全性。一項針對一種版本AndroidAPS的隨機臨床試驗正在進行中(ACTRN12620000034932p)。

本公眾號以往已經介紹過DIY混合閉環系統（見公眾號內連結：科學進展 l 2021閉環胰島素泵並非遙不可及.....），而本文會是一個開端，代表著本公眾號對於該技術的實際的專業性的關注，也會開始推動此類技術“降入凡間”。另外，國內廠商在閉環胰島素泵方面的不大，相對於現在國內的技術進展，似乎技術本身不是門檻，但這些廠家在等什麼？

雙激素閉環系統

1型糖尿病患者對低血糖的生理性胰高血糖素反應常受損；因此，向閉環系統新增胰高血糖素賦予了對低血糖的額外保護，並可允許更積極的胰島素遞送以實現葡萄糖控制改善。系統複雜性增加、需要兩個單獨的輸注系統以及缺乏經審批的室溫穩定胰高血糖素用於慢性皮下給藥，這抵消了潛在益處。目前還沒有市售的雙激素閉環系統，但有幾個正在研發中。

最長時間的雙激素閉環家庭研究(帶遠端監測)包括43名1型糖尿病成人，可選擇在11天內告知進餐時間。與單獨使用胰島素泵治療相比，雙激素閉環使用增加了目標葡萄糖範圍內時間(78% vs. 62%)，降低了低血糖(< 3.3 mmol/l)(0.6%vs. 1.9%)。一項為期5天、涉及32名1型糖尿病青少年的較短期研究顯示，與對照組相比，閉環期間目標葡萄糖範圍的時間增加了21個百分點，但組間低血糖時間相似。一項超過60 h的門診研究比較了23例1型糖尿病成人患者的雙激素與單激素閉環系統，結果顯示目標葡萄糖範圍的時間(79% vs. 75%)或低血糖的時間 (< 4.0 mmol/l)；3.6% vs. 3.9%)無顯著差異，但需要更長時間的研究來全面調查潛在差異。

普蘭林肽是一種胰澱素類似物，由β細胞與胰島素共同分泌，透過減慢胃排空來減少餐後葡萄糖波動。在一項針對1型糖尿病成人患者的24小時住院研究中，對一種新型雙激素閉環系統輸送固定比例的普蘭林肽:胰島素進行了評估。與單用胰島素系統相比，雙激素系統改善了目標範圍內時間(84% vs. 74%)，這一效果歸因於改善日間血糖控制。與僅使用胰島素相比，使用含有普蘭林肽的閉環系統期間報告胃腸道症狀的頻率更高。普蘭林肽聯合給藥可能支援全閉環系統的開發，從而無需手動啟動膳食胰島素給藥。

培訓因素

高質量的使用者和醫療專業培訓對於確保在現實環境中實現混合閉環系統的臨床優勢至關重要。這是衛生經濟分析的一個重要考慮因素，需要支援採用、實施和支付。建立混合閉環治療的現實預期並重申核心糖尿病技能和任務的重要性，對於促進長期使用和最佳臨床結果非常重要。已採用線上和麵對面方法制定培訓計劃，以支援使用者最大限度地利用閉環治療的血糖和生活質量益處。

閉環系統的侷限性

第一個獲得商業批准的混合閉環系統(美敦力670G)在現實世界中的早期使用暴露了可用性方面問題。該系統需要大量使用者輸入才能保持自動模式，在一項前瞻性觀察研究中，三分之一的使用者在啟動後第一年內停止使用自動模式。影響停用的因素包括CGM問題(校準)、警報數量和限制自動模式退出的努力。可用性問題可能會阻礙閉環系統優勢的實現，因為在自動模式下時間的增加與血糖結果的改善有關。

一些第一代混合閉環系統使用相對較高的葡萄糖目標值(6.7 mmol/l)，缺乏調整目標值以滿足使用者需求的靈活性。這使得該系統不適用於旨在嚴格血糖控制的人群，包括孕婦。

由於皮下胰島素吸收的固有延遲，餐後葡萄糖波動仍然是閉環系統的一個困難。為了實現最佳的血糖控制，需要使用者透過精確的碳水化合物計數和餐前給藥進行互動。試圖透過簡化的餐時劑量或完全閉環系統來減少使用者負擔，會導致血糖控制受損。

主要由於低血糖風險增加和胰島素敏感性改變，管理體力活動也可能具有挑戰性。即使採用閉環葡萄糖反應胰島素輸送，使用者通常也需要計劃鍛鍊，提前向演算法通知鍛鍊情況，並可能仍需要攝入碳水化合物以預防低血糖。運動前的碳水化合物負荷可能會對葡萄糖反應性胰島素輸送造成問題，通常會導致運動期間出現低血糖。

重要的道德考慮因素包括確保閉環技術能公平訪問、獲得培訓和支援，以及保護使用者的隱私和安全免受安全漏洞的影響。

自動胰島素輸送的未來發展

未來的閉環系統將受益於改進的單個部件；更小、更精確的CGM裝置(具有更長的佩戴時間)和更小的胰島素泵(將使用者介面轉移到智慧手機/手錶上)將提高易用性，並將裝置負擔降至最低。可互操作的裝置和資料管理平臺為使用者建立自己的個性化閉環生態系統提供了靈活性。

新的起效更快的胰島素類似物(Fiasp和超速效Lispro)的引入為潛在改善閉環系統的效能提供機會，皮下給藥後胰島素作用的起效和效果消失更快。使用美敦力670G系統比較速效胰島素與標準胰島素的短期研究未顯示出顯著的益處，但需要進行更長期的研究以全面評估具有速效胰島素的閉環系統。作用更快的胰島素尚未被批准用於t:slim X2泵，因此也未被批准用於Control-IQ閉環系統。

將額外的訊號(如心率或加速度計)整合到演算法中，以比單獨使用CGM更快地檢測身體活動，這可能會降低與運動相關的低血糖。如果有效，這將特別有益於年幼兒童，他們的活動通常是自發和不可預測的，低血糖是一個主要問題。

結論

在過去的5年裡，閉環系統成功地從研究過渡到了1型糖尿病管理的常規臨床實踐。在這項技術可以真正改善糖尿病負擔，最佳化餐後血糖控制、運動管理，但仍有進一步改進的餘地，包括可獲得性和可用性。閉環系統的廣泛採用和支付對於確保公平獲得這一技術至關重要。

縮寫

AHCL:高階混合閉環

APP:應用程式(手機)

CGM:連續血糖監測儀

DIY:自己動手

MPC:模型預測控制

PID:比例積分導數