許多讀者都在問，為什麼不介紹一下GSK-3228836（GSK836）的臨床開發進展？那好，我們就先把反義寡核苷酸（ASO）乙肝候選藥物簡單介紹一下。
乙肝全球反義寡核苷酸開發進展，GSK836正在2期，其餘兩家均在1期
GSK836是一種ASO，可以抑制所有mRNA複製，它還有一個名字 ISIS-505358。在836已公佈的第2期研究中，表現出良好的藥代動力學（PK）和抗病毒作用。這項研究的試驗參與物件為已接受核苷類治療超過12個月且HBVDNA受到抑制（<20 IU/mL）或未接受治療且HBVDNA≥ 2000 IU/mL的乙肝e抗原陽性和陰性的慢性乙肝受試者。
研究人員在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第22天皮下注射300毫克的GSK836或安慰劑。在第29天時，觀察到曾經接受過核苷類治療的受試者，在接受GSK836治療後乙肝表面抗原（HBsAg）減少 2.5 log，而安慰劑組則僅減少了0.008 log。對初治受試者，觀察到HBsAg減少1.556 log。
在這項2期研究中，GSK836對多數初治和曾經已使用核苷類治療的受試者表現出可接受的安全性和耐受性，注射部位的反應是觀察到的最常見副作用。此外，研究人員在2名受試者中，觀察到GSK836治療後伴有ALT顯著肝炎發作在781 U/L 和 15X ULN達到峰值。目前正仔細評估這些受試者肝炎爆發的機制。
來自：GSK新藥研發管道
另一款ASO是GSK-3389404，它是一種三天線GalNAc 共軛 ASO，靶向RNA並透過依賴於RNase H的途徑降解它們。在第1期臨床研究中，研究人員發現GSK404對健康個體和慢性乙肝受試者都具有良好安全性。
關注到多數不良反應為輕度或中度，如上呼吸道感染、頭痛和注射部位反應。有2名受試者的肝酶出現短暫的1級升高。在進入到第2a期研究時，這是一項隨機、雙盲、多中心安慰劑對照研究，共有66名HBVDNA已經得到控制的慢性乙肝受試者接受了GSK404 60毫克每週、120毫克每週、120毫克兩週或安慰劑治療12周。
研究結果表明，在第85天時，在每週服用120毫克GSK404劑量的受試者中，觀察到乙肝表面抗原最大下降 0.75 log IU/mL。只有3名受試者（每個GSK404給藥組中的1名）在第85天的乙肝表面抗原下降≥ 1.5 log。有2名受試者出現肝炎爆發、ALT峰值為 182 U/L 和 113 U/L；耀斑與 HBsAg 滴度降低有關。還觀察到血小板計數的早期劑量依賴性降低。它在治療時趨於穩定，並在治療完成後恢復。沒有報告出血事件。該化合物的開發後來因功效低下而停止（試驗資料和結論來自GSK）。
小番健康結語：GSK3228836（GSK836）是英國葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）科學家開發的一款在研反義寡核苷酸，在全球這類藥物靶點中非常具有代表性，除了GSK836之外，還有美國生製藥公司Aligos Therapeutics的ALG-020572（1期第二部分正在進行中）、羅氏製藥公司RO7191863（1期）。
總體上看，在小核酸藥物中，siRNA和ASO都是科研人員積極選擇的方向，但科研人員選擇開發HBV siRNA分子候選藥物更多，而目前為止，HBV ASO則僅關注到GSK836、ALG-020572和RO7191863，國內在ASO方面自主研發的在研乙肝新藥尚處空白。
