21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道近日新冠口服藥成為焦點，國產新冠口服藥物研發情況受到廣泛關注。
2月13日，港股上市企業歌禮制藥宣佈，已透過歐洲代理商已向德國、法國、愛爾蘭和英國遞交了利托那韋（100毫克薄膜衣片）上市許可申請。利托那韋在歐洲、北美和亞太其他國家的上市許可申請預計也將在近期遞交。口服利托那韋片是針對病毒蛋白酶的多種口服抗病毒藥物的藥代動力學增強劑，是輝瑞口服抗病毒藥物Paxlovid(奈瑪特韋片+利托那韋片組合包裝)的組成之一。
此前2月11日，港股上市企業開拓藥業有限公司釋出公告稱，普克魯胺治療輕中症新冠患者的全球多中心III期臨床試驗（NCT04869228）已在深圳市第三人民醫院完成中國首例受試者入組及給藥。
目前，據21世紀經濟報道記者不完全統計，國內佈局新冠口服小分子藥物的企業主要有開拓藥業、君實生物/旺山旺水、真實生物、先聲藥業以及廣生堂藥業、歌禮制藥等。其中，君實生物/旺山旺水新冠口服藥物VV116在烏茲別克獲緊急使用授權；真實生物阿茲夫定目前正在中國、巴西、俄羅斯開展III期臨床試驗。
2月12日，據君實生物方面公開表示，VV116在國內3個I期臨床試驗全部結束，2個星期內會可能會透過文章發表結果。此前，市場預期VV116將在2022年下半年遞交上市申請。
“新冠疫苗+特效藥”被認為是終結疫情全球大流行的最佳的防治組合手段。目前，新冠疫苗已經在全球取得巨大成功併發揮巨大作用，而新冠口服藥尚待投入大規模應用。
據西南證券分析指出，新冠口服藥物的上市有望將新冠的治療變得像治療流感一樣便利，新冠口服藥物的普及性也將明顯高於注射藥物。也是基於新冠口服藥佈局者眾多，預計全球新冠口服藥物市場規模為數十億至上百億美元。
國產新冠口服藥研發有序推進
此前，國內企業研發新冠口服小分子藥物進展最快的是開拓藥業。
早在2021年7月16日，開拓藥業就宣佈，巴拉圭國家公共衛生和社會福利部(MSPBS)授予普克魯胺緊急使用授權(EUA)，用於新冠住院患者的治療。不過，隨後普克魯胺在美國進行的一項三期臨床試驗遭遇重挫。去年12月27日，開拓藥業釋出公告，公佈在研新冠治療藥物普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者III期臨床試驗的進展，稱根據348例新冠患者的中期分析資料顯示，由於事件數較少未達到統計學顯著性，公司計劃調整臨床試驗方案進行患者招募工作。
如今開拓藥業再次公佈研發進展。2月11日，開拓藥業釋出公告稱，普克魯胺治療輕中症新冠患者的全球多中心III期臨床試驗（NCT04869228）已在深圳市第三人民醫院完成中國首例受試者入組及給藥。
根據開拓藥業方面此次披露的公開資訊，開拓藥業這項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的III期臨床試驗，旨在探索普克魯胺治療輕中症新冠男性患者的有效性和安全性。目前該項試驗已經在巴西、菲律賓和馬來西亞等國家完成近200例受試者入組。中國是這項III期臨床試驗的主要參與國之一，國家藥品監督管理局已於2021年9月1日批准這項臨床試驗。我國參加該臨床研究的中心包括北京地壇醫院、中日友好醫院、深圳市第三人民醫院、上海市公共衛生臨床中心、杭州市西溪醫院、成都市公共衛生臨床中心和蘇州市第五人民醫院等。
此外，據開拓藥業創始人、董事長兼執行長童友之博士在官方公開資訊中表示，普克魯胺針對重症住院新冠患者的臨床試驗（NCT05009732）已在美國、烏克蘭、菲律賓全面啟動入組患者, 目前正在中國已經啟動的臨床中心進行患者入組前的篩選，其他參與全球多中心臨床試驗的國家在積極推進中。
至於針對奧密克戎流行背景下，普克魯胺對於變異毒株的一個有效率情況如何，開拓藥業相關人士在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，我們在請美國的一個院士在幫我們做實驗，目前還在等待資料。“從新冠口服藥的獲批情況來看，對我們小分子新冠藥物研發來說也是利好，我們也在積極加快國內臨床進展，納入更多臨床中心推進臨床程序。”該相關人士說道。
也是在普克魯胺披露最新進展後，歌禮藥業宣佈已透過歐洲代理商已向德國、法國、愛爾蘭和英國遞交了利托那韋（100毫克薄膜衣片）上市許可申請。
歌禮藥業的利托那韋是針對病毒蛋白酶的多種口服抗病毒藥物的藥代動力學增強劑，由艾伯維原研，低劑量利托那韋（100 mg）是輝瑞新冠口服藥Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韋）的組成部分之一。2021年9月，由歌禮制藥首仿的利托那韋口服片劑獲國家藥監局批准上市，用於治療艾滋病。2022年1月3日，歌禮制藥宣佈利托那韋口服片年產能已擴大至1億片，未來還可根據市場需求進一步快速擴大。2022年1月19日，歌禮與寮國Phokam Pharmaceutical Import-Export Co., Ltd 簽署利托那韋片採購協議。
歌禮制藥方面表示，公司持續國內和國際公司就利托那韋在中國和全球的商業化供應進行合作洽談。據歌禮制藥1月3日公告透露，其還有兩款候選新冠口服藥物：口服聚合酶 (RdRp)抑制劑ASC10；口服蛋白酶(3CLpro)抑制劑ASC11。
ASC10是歌禮完全自主研發的候選藥物，計劃於2022年上半年向中國、美國等國家提交臨床試驗申請。ASC11將與已上市的利托那韋口服片劑聯用治療新型冠狀病毒感染。計劃於2022年下半年向中國、美國等國家提交臨床試驗申請。
國產新冠口服藥成體系佈局
除了開拓藥業和歌禮制藥，目前君實生物和旺山旺水生物合作開發了兩款新冠口服藥VV116和VV993。
1月26日，君實生物宣佈與旺山旺水達成合作，共同承擔靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候選新藥VV993在全球除烏茲別克、吉爾吉斯斯坦、哈薩克、土庫曼、塔吉克（中亞五國）外的國家或地區範圍內的研究、生產及商業化工作。3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是新冠病毒複製過程中不可或缺的蛋白水解酶，其氨基酸序列在目前已出現的多個新冠病毒變異株中幾乎沒有變化，屬於高度保守的抗新冠病毒藥物研發的重要靶標。
2月12日，君實生物CEO李寧博士在公司電話會時介紹，VV116在國內3個I期臨床已全部結束，2個星期內會可能會透過文章發表結果。該藥物安全性非常好，沒有看到2級以上不良反應，正在進行國際多中心II/III期臨床。計劃入組1800-2000患者，2-3個月完成入組，由於疫情之下世界多國已經有了相當病人儲備，因而患者入組速度會比較快。相較之下，由於中國患者相對少，所以會盡量多入組。君實生物和CDE溝透過，海外資料為主的結果可以支援國內申報，而VV116的研究重點會在海外，美國IND也在積極溝通，較近時間會申報。
“VV116的臨床試驗是根據WHO和各個國家指定的病情嚴重程度定義來制定的相關方案。方案已經獲得CDE和各個國家監管部門認可。另一個3期是基於烏茲別克450例中重度臨床研究陽性結果的針對中重度病人的國際多中心臨床研究，擴大樣本量到650例，針對中重症。整個3期樣本量在2600左右。”對於VV116臨床試驗設計方案情況，李寧博士如此介紹道。
浙商證券在研報中表示，君實生物VV116根據瑞德西韋在人體內代謝得到的母體核苷結構進行最佳化設計，透過氘代帶來的同位素效應延長體內代謝時間增強療效，同時加入多個羥基基團提升藥物水溶性，從而提升口服生物利用度， 期望得到比瑞德西韋更優臨床治療效果。
另據民生證券稱，國產新冠口服藥的上市及穩定供應有望帶動上游原料藥產業鏈景氣度提升。VV116是全球第三款和國產首個獲緊急使用授權的新冠口服藥，未來在國內獲批上市的可能性較大，與輝瑞同機理的其他國產藥物目前均處於臨床前狀態。此外新冠治療仍會帶動很多周邊需求，如激素等對症治療藥物的應用。
據21世紀經濟報道記者瞭解，VV116和VV993是針對病毒生命週期的不同關鍵且保守靶點而開發的藥物或候選藥物，除了可以單獨使用發揮各自的臨床優勢或特點，還具有“聯合用藥抗病毒，相得益彰好療效”的發展前景。
對於產能的問題，李寧博士表示，VV116在國家多部門協調下，產能基本得到圓滿解決。有2個CDMO生產基地已經與我們達成合作計劃，3月底前會完成必要相當規模產能佈局，2個CDMO都是符合美國GMP標準的。新冠佈局方面相對系統，根據合作伙伴的臨床前研究，3CL和VV116聯用和單藥都有廣泛前景，不僅是新冠，在其他適應症中也有潛力。不僅要建立新冠產品體系，對後面抗病毒產品管線體系積累儲備。臨床前、適應症擴充套件研究都積極進行。
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