2 月 15 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：本期話題：腸腦軸，菌群代謝產物，口服免疫治療，IBD，ILC3，菌群-免疫互作，GSDMD。 ​​

Nature：一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動、促焦慮

Nature——[49.962]

① 鑑定出腸道菌群中將膳食酪氨酸轉化為4-乙基苯酚（4EP）的生物合成基因，並構建產生4EP的工程腸菌；② 用產4EP菌定植小鼠（4EP+），其宿主衍生物4EPS能進入大腦，使大腦活動和功能連線發生區域特異性改變；③ 4EPS影響了小鼠大腦中的少突膠質細胞的功能，阻礙其成熟，並減少其與神經元的互作；④ 4EP+小鼠表現出神經元軸突的髓鞘化減少，焦慮樣行為增加，而促進少突膠質細胞分化成熟的藥物可防止4EPS對小鼠行為的影響。

【主編評語】

腸道菌群相關代謝產物可影響大腦功能和行為。加州理工學院Sarkis K Mazmanian團隊的前期研究表明，在有神經發育障礙的小鼠中，一種腸道菌群相關代謝產物4-乙基苯酚硫酸鹽（4EPS）水平升高（檢視文章）。Nature最新發表了該團隊的後續研究，表明這種腸道衍生代謝產物能進入大腦，透過影響大腦中的少突膠質細胞功能和神經元髓鞘模式，促進小鼠的焦慮樣行為。這些發現為靶向腸道菌群及其代謝產物以改善焦慮等神經疾病，帶來了新啟示。（@使用者970937765）

【原文資訊】

A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice

2022-02-14, doi: 10.1038/s41586-022-04396-8

Nature子刊：靶向腸-腦軸的“壞”菌群代謝物，有望改善自閉症

Nature Medicine——[53.44]

① 小鼠研究表明，口服AB-2004（芳香族和酚類小分子的吸附劑）能有效降低血液中的腸道菌群相關代謝產物4EPS，預防其引起的焦慮樣行為；② 納入30名有消化道症狀的自閉症青少年，進行8周劑量逐漸增加的AB-2004口服干預，證實其安全性和耐受性良好；③ AB-2004顯著降低了受試者尿液和血液中的4EPS等腸道菌群相關代謝物；④ 此外，受試者的核心ASD行為得到改善，並減少了胃腸道以及焦慮和易怒症狀，同時也減少了與焦慮相關的大腦連線。

【主編評語】

自閉症譜系障礙（ASD）患者容易伴有焦慮、易怒以及胃腸道症狀。前期研究表明，特定的菌群代謝物及其衍生物或能影響ASD相關症狀，提示靶向菌群代謝物有望用於ASD治療。Nature Medicine最新發表了來自Axial Therapeutics公司和美國加州理工學院Sarkis K Mazmanian團隊的合作研究，在小鼠研究的基礎上，開展了一項非盲臨床試驗，探索了能吸附菌群酚類代謝物的藥物AB-2004對ASD青少年患者的安全性和有效性，結果表明口服AB-2004能有效降低4-乙基苯酚硫酸鹽（4EPS）等ASD相關的菌群代謝衍生物水平，並改善了患者的ASD相關症狀，為開展更大規模的臨床試驗奠定基礎。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial

2022-02-14, doi: 10.1038/s41591-022-01683-9

Guselkumab可有效誘導克羅恩病的緩解

Gastroenterology——[22.682]

① 309名中重度活動性克羅恩病患者隨機等分為5組，分別接受200mg、600mg、1200mg的guselkumab、ustekinumab或安慰劑治療；② 第12周，相比於基線時，200mg、600mg及1200mg guselkumab組患者的克羅恩病活動指數（CDAI）均顯著降低，且降低值均顯著高於安慰劑組；③ 第12周，200mg、600mg及1200mg guselkumab組患者的臨床緩解率、臨床應答率、患者報告的緩解率、臨床生物標誌物應答率、內鏡下應答率均顯著高於安慰劑組。

【主編評語】

Guselkumab是一種選擇性的IL-23 p19拮抗劑，已獲批用於斑塊狀銀屑病及銀屑病性關節炎的治療。Gastroenterology上發表的一項2期臨床試驗結果，在309名中重度活動性克羅恩病患者中發現，各劑量組的guselkumab均可有效誘導克羅恩病的臨床緩解及內鏡下緩解。（@aluba）

【原文資訊】

Guselkumab for the treatment of Crohn's disease: Induction results from the Phase 2 GALAXI-1 study

2022-02-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.047

糞便宿主轉錄組可預測IBD患者的組織學緩解

Gut——[23.059]

① 收集20名IBD患者及19名對照的結腸活檢樣本及糞便洗液；② 糞便宿主轉錄組中攜帶的資訊與活檢樣本轉錄組及糞便蛋白組有所差異；③ 相比於活檢樣本轉錄組，糞便宿主轉錄組可更好地區分患者的組織學炎症或緩解狀態，且有更多與組織學炎症相關的基因（AUC＞0.9：150個 vs. 10個）；④ 上述結果在驗證佇列（10名IBD患者、12名對照）中得到進一步確認；⑤ 組織學炎症患者的糞便樣本中富集了炎症性單核細胞、調節性T細胞、NK細胞及天然淋巴細胞。

【主編評語】

來自Gut上發表的一項前瞻性佇列研究結果，對20名IBD患者及19名對照的結腸活檢樣本與糞便洗液進行分析後發現，相比於活檢樣本轉錄組，糞便宿主轉錄組可更好地預測患者的組織學炎症或緩解狀態。（@aluba）

【原文資訊】

Host transcriptome signatures in human faecal-washes predict histological remission in patients with IBD

2022-01-19, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325516

Nature子刊：ILC3產生的HB-EGF抑制TNF介導的腸道炎症

Nature Immunology——[25.606]

① ILC3可透過非IL-22依賴性方式，在TNF誘導的腸道上皮細胞死亡中起保護性作用；② ILC3是肝素結合表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）的主要來源，IL-1-前列腺素E2軸透過結合EP2受體，啟用ILC3以產生HB-EGF；③ 缺失ILC3產生的HB-EGF，可增加小鼠對TNF介導的腸道上皮細胞死亡、DSS誘導的急性腸道炎症、IL-10缺失誘導的慢性腸道炎症的易感性增加；④ 在IBD患者的炎症腸道部位，可產生HB-EGF的ILC3顯著減少。

【主編評語】

TNF驅動腸道慢性炎症及細胞死亡，但腸道中的相關保護通路尚未明確。Nature Immunology上發表的一項最新研究結果，發現3型天然淋巴細胞（ILC3）可透過產生HB-EGF，在TNF介導的腸道炎症中起保護性作用。而在IBD患者的炎症腸道中，可觀察到產生HB-EGF的ILC3顯著減少。（@aluba）

【原文資訊】

Group 3 innate lymphoid cells produce the growth factor HB-EGF to protect the intestine from TNF-mediated inflammation

2022-01-31, doi: 10.1038/s41590-021-01110-0

浙大Science子刊：Gasdermin D在腸道穩態中的非焦亡依賴新功能

Science Immunology——[17.727]

① 研究發現生理條件下，Gasdermin D（GSDMD）在小鼠腸道上皮細胞顯著表達以及活化切割，且依賴於NLRP6炎症小體；② 腸上皮細胞特異性敲除Gsdmd導致黏液分泌受阻、黏液層消失，腸道感染易感性增加；③ 透過構建離體結腸器官培養模型及檢測體系，揭示共生菌可啟用GSDMD介導的杯狀細胞黏蛋白顆粒胞吐作用；④ 機制上，啟用的GSDMD透過鈣離子依賴性蛋白scinderin介導細胞骨架重組，以非焦亡依賴方式調節黏液穩態。

【主編評語】

浙江大學王迪教授及團隊在Science Immunology以封面形式發表文章，揭示Gasdermin-D（GSDMD）非病理、非免疫細胞中的非焦亡依賴功能，並著重闡述GSDMD的黏液調控機理。而稍早見刊於Cell的文章中指出GSDMD在發炎腸黏膜中表達升高，呈現非焦亡依賴上皮修復功能。與本文相映成趣。（@使用者975688480）

【原文資訊】

Epithelial Gasdermin D shapes the host-microbial interface by driving mucus layer formation

2022-02-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abk2092

阿達木單抗用於克羅恩病的不同誘導及維持治療策略

Gastroenterology——[22.682]

① 514名克羅恩病患者隨機分為2組，308名接受高誘導方案（每週160mg阿達木單抗，持續4周），206名接受標準誘導方案（每週160mg阿達木單抗，持續3周），隨後每週40mg阿達木單抗；② 第4周，兩組患者的臨床緩解率均無顯著差異，第12周，兩組患者的內鏡應答率無顯著差異；③ 第12周後，194名患者隨機等分為2組，分別接受不同方案的最佳化維持治療（根據CDAI及CRP最佳化 vs. 根據血清藥物濃度±臨床指標最佳化）；④ 第56周，兩種方案的療效無顯著差異。

【主編評語】

Gastroenterology上發表的一項3期臨床試驗結果，發現高誘導方案（4周高劑量誘導）及標準誘導方案（3周高劑量誘導）在阿達木單抗誘導克羅恩病的臨床緩解及內鏡應答的療效上無顯著差異，而根據克羅恩病活動指數（CDAI）+C-反應蛋白（CRP）或根據血清阿達木單抗濃度±臨床指標最佳化的2種維持治療策略在療效上也無顯著差異。（@aluba）

【原文資訊】

Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and 2 Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results

2022-02-02, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.044

Lancet子刊：在接受ustekinumab治療的克羅恩病患者中，達標治療相比於標準治療並無更多獲益

Lancet Gastroenterology & Hepatology——[18.486]

① 納入440名接受16周的ustekinumab治療後應答的中重度活動性克羅恩病患者，219名接受達標治療，221名接受標準治療；② 所有患者每8周或每12周注射一次ustekinumab，達標治療組患者如未達到預定目標則可調整為每4周注射一次ustekinumab；③ 48周後，兩組患者的內鏡下應答、內鏡下緩解、黏膜癒合、臨床緩解率均無顯著差異，達標治療組的臨床應答率較低（68% vs. 78%）；④ 兩組患者的其它內鏡下、臨床及生物標誌物指標也無顯著差異。

【主編評語】

Lancet Gastroenterology & Hepatology上發表的一項3期臨床試驗結果，在440名對ustekinumab誘導治療應答的中重度活動性克羅恩病患者中發現，相比於標準治療（僅根據疾病惡化來進行臨床決策），達標治療（根據前期內鏡應答、臨床症狀及生物標誌物來進行臨床決策）並無更好的治療效果。（@aluba）

【原文資訊】

Treat to target versus standard of care for patients with Crohn's disease treated with ustekinumab (STARDUST): an open-label, multicentre, randomised phase 3b trial

2022-02-01, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00474-X

Lancet：4歲前的口服免疫治療可促進花生過敏兒童的脫敏

Lancet——[79.321]

① 146名花生過敏兒童隨機分為2組，96名接受花生口服免疫治療，50名接受安慰劑治療，持續干預134周，干預結束後持續26周避免攝入花生；② 第160周，口服免疫治療組中有21%的兒童達到了緩解標準，對花生的中位累計耐受劑量為755mg，顯著高於安慰劑組的2%及0mg；③ 口服免疫治療顯著降低了花生特異性IgE水平、Ara h2特異性IgE水平、面板點刺試驗反應及嗜鹼性粒細胞的活化；④ 更小的年齡及更低的基線花生特異性IgE水平可預測緩解。

【主編評語】

Lancet上發表的一項隨機安慰劑對照試驗結果，對146名花生過敏兒童進行134周的干預+26周的避免花生攝入後發現，相比於安慰劑，在4歲之前接受口服免疫治療可顯著增加花生過敏的緩解率，並提高對花生的耐受劑量。（@aluba）

【原文資訊】

Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1–3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study

2022-01-22, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02390-4

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