來源：小桔燈網
作者：動力彩虹
導語
多發性硬化（MS）是一種病因不明的中樞神經系統慢性炎症性脫髓鞘疾病。大腦和脊髓的脫髓鞘是一種免疫介導的過程，根本原因尚不清楚，可能由病毒感染觸發。在假定的致病因素中，最具候選性的是愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）。EBV是一種人類皰疹病毒，感染後在宿主的整個生命週期內以潛伏形式持續存在於B淋巴細胞中。感染性單核細胞增多症後MS風險增加、EBV核抗原（EBNAs）血清抗體滴度升高以及一些病理學研究中報道的MS脫髓鞘病變中存在EBV支援了EBV的因果作用。然而，大多數感染這種常見病毒（EBV）的人不會發展成多發性硬化症，直接證明這種疾病在人類身上的病因是不可行的。因此，因果關係的證據仍然沒有定論。
近來，來自波士頓和瑞士的研究團隊在Science上發表了一篇題為“Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis”的文章。研究團隊由1000多萬在美軍服役的年輕人組成的佇列中檢驗了MS是由EB病毒引起的假設，其中955人在服役期間被診斷為MS。感染EBV後MS的風險增加了32倍，但感染其他病毒（包括類似傳播的鉅細胞病毒）後MS的風險沒有增加。血清神經絲輕鏈（neurofilament light chain，神經軸突變性的生物標誌物）水平僅在EBV血清轉化後升高。這些發現不能用任何已知的MS危險因素來解釋，並提示EBV是MS的主要原因。
圖片來源：Science
主要內容
1. 試驗研究設計
這是一項對EBV陰性個體佇列中MS發病率的縱向調查，其中一些人在隨訪期間會感染EBV，一些人不會。EBV無處不在，感染了約95%的成年人，而MS是一種相對罕見的疾病，這一事實至今阻礙了這一研究。在與美國軍方20年的合作過程中，研究團隊發現了1993年至2013年間由現役美國軍事人員組成的佇列中的多發性硬化症病例，該佇列中的種族多樣性人口超過1000萬。現役軍人在服兵役開始時和之後每兩年進行一次HIV篩查，這些檢測的殘餘血清（>6200萬份血清樣本）存檔在國防部血清庫（DoDSR）。研究團隊使用儲存在DoDSR中的樣本來確定首次採集樣本時的EBV狀態以及EBV感染與現役期間MS發病之間的關係。
研究團隊共有801例MS病例和1566例對照，樣本可用於評估EBV感染狀況。我們研究中的大多數個體在首次採血時年齡<20歲，發生MS的患者在首次採血後症狀出現的時間中位數為10年。
MS縱向分析的實驗設計。
圖片來源：Science
2. EBV感染先於MS發病，並與明顯更高的疾病風險相關
35例EBV陰性MS患者中，除一例外，其餘均在隨訪期間感染EBV，且所有血清在MS發病前均發生轉化。從第一個EBV陽性樣本到MS發病的中位時間為5年（範圍：0到10年），從估計的EBV血清轉化（定義為最後一個血清陰性樣本和第一個血清陽性樣本之間的中點）到MS發病的中位時間為7.5年（範圍：2到15年）。隨訪期間發生MS的個體的高血清轉化率（97%）與未發生MS的個體中觀察到的57%血清轉化率形成對比，這一比率與之前EBV陰性年輕成人中的報告一致。
行為、環境或個人特徵可能與感染和MS的易感性相關。為了評估這種可能性，我們測量了鉅細胞病毒（CMV）抗體，CMV是一種皰疹病毒，與EBV一樣，透過唾液傳播。CMV在美國人群中顯示出感染年齡的社會經濟和種族/種族差異，與EBV相似，因此構成了理想的陰性對照。在基線檢查時CMV陰性的患者中，後來發生MS的患者和未發生MS的患者的CMV血清轉化率相似。CMV陽性個體的MS風險低於CMV陰性個體，這與先前的報告以及CMV免疫反應減輕EBV不良反應的建議一致。
EBV感染先於MS發病，並與明顯更高的疾病風險相關。
圖片來源：Science
3. EBV感染先於MS發病前sNfL升高
與其他神經系統疾病類似，MS的病理機制可能在最初症狀出現前幾年就開始了。為了進一步闡明EBV感染與MS之間的時間關係，研究團隊在基線檢查時EBV陰性的樣本中測量了神經絲輕鏈（sNfL）的血清濃度，sNfL是一種正在進行的神經軸突變性的敏感（儘管不是疾病特異性）生物標記物。據報道，sNfL水平早在臨床MS發病前6年就增加，可能是疾病過程開始時間的更準確標誌物。 基線檢查時EBV陰性並繼續發展為MS的個體的sNfL水平與EBV感染前後非MS對照組相似，但在EBV感染後sNfL水平升高。因此，在後來發展為MS的個體中，在EBV血清轉化之前沒有神經軸突變性的跡象，這表明EBV感染不僅先於症狀發作，而且先於MS最初可檢測到的病理機制。
EBV感染先於MS發病前sNfL升高。
圖片來源：Science
4. MS的臨床前和早期階段與免疫失調無關
為了進一步探索臨床前階段的免疫失調是否會更普遍地增加對病毒感染的易感性，我們隨機選擇30例MS病例和30例配對對照，在症狀出現前不久（中位數：1年，範圍：0-3）和症狀出現後不久（中位數：1年，範圍：0-2）採集血清樣本，並使用VirScan對抗病毒抗體反應進行全面搜尋（VirScan是一種基於T7噬菌體展示免疫沉澱和測序技術的分析）。該病毒掃描能夠全面無偏地檢測針對已知感染人類的病毒基因組中編碼的所有線性肽的抗體。除了EBV，病例組和對照組在這兩個時間點對病毒肽的總體抗體反應相似，認為MS的臨床前和早期階段與影響感染易感性的免疫失調無關。
MS的臨床前和早期階段與免疫失調無關。
圖片來源：Science
總結
研究團隊由1000多萬在美軍服役的年輕人組成的佇列中證明了MS是由EB病毒引起的假設。感染EBV後MS的風險增加了32倍，但感染其他病毒（包括類似傳播的鉅細胞病毒）後MS的風險沒有增加。血清神經絲輕鏈（neurofilament light chain，神經軸突變性的生物標誌物）水平僅在EBV血清轉化後升高。這些發現提示EBV是MS的主要原因。
