問題：研究證實，免疫聯合抗血管藥物很大程度上提高了肝細胞癌（HCC）患者臨床獲益，那麼雙免疫藥物（D+T）聯合能否成為HCC治療新方案？
結果：本研究旨在評估不同劑量曲美木單抗（T）+度伐利尤單抗（D）（75例T300+D，84例T75+D）、T單藥（69例）、D單藥（104例）用於治療晚期不可切除的HCC患者的安全性和有效性。研究結果顯示，各治療亞組患者均顯示出生存獲益，其中，接受T300+D治療組患者的中位OS為18.73個月，ORR率達到24%。
結論：雙免疫藥物（D+T）在晚期不可切除HCC患者中顯示出一定抗腫瘤活性。尤其是T300+D治療組合為HCC患者提供了新的治療選擇。
發表期刊：J Clin Oncol.
影響因子：44.5
發表時間：2021.1
01
研究背景
儘管，已有多個靶向藥物應用於晚期肝細胞癌（HCC）的系統治療，如索拉非尼、侖伐替尼等，但患者獲益仍不明顯。近幾年來，大量研究表明，免疫檢測點抑制劑對HCC具有明顯的治療效果。因此，NCCN指南推薦免疫藥物阿特麗珠單抗聯合貝伐單抗用於晚期HCC一線治療方案。
此外，雙免疫藥物納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）組合也證實了雙免聯合方案的安全性和有效性。曲美木單抗（tremelimumab，T）和度伐利尤單抗（durvalumab，D）是分別以CTLA4和PD-L1為靶點的雙免疫抑制劑。那麼，D+T藥聯用能否提高晚期HCC患者臨床獲益，作為HCC患者新治療方案呢？
本研究（Study 22）是一項多中心、開放標籤、隨機對照II期臨床試驗，旨在評估不同劑量T+D、T單藥以及D單藥用於治療晚期不可切除HCC患者的安全性和有效性。
02
研究入組
本研究共招募332例晚期HCC患者，這些患者既往接受索拉非尼治療進展但均未接受過免疫藥物治療。所有患者分為以下4組：
- T300+D組（n = 75例），T藥300 mg + D藥1500 mg，1個療程後序貫D藥1500 mg，Q4W（每4周1次）；
- 單藥D組（n = 104例），D藥1500 mg單用，Q4W；
- 單藥T組（n = 69例），T藥750 mg單用，前7個療程Q4w，7個療程後Q12W（每12周1次）；
- T75+D組（n = 84例），T藥75 mg + D藥1500 mg，連續4個療程後序貫D藥1500 mg，Q4W。
▲ 研究入組及分析
03
研究結果
3.1 各組患者ORR分析
本研究對各組患者分別採取2A、2B和3部分聯合治療以及單獨治療。總的來說，各個部分之間的結果類似，因此研究者將所有資料彙總分析。
透過BICR標準判斷各個患者的客觀應答率（ORR）。分析結果顯示，T300+D治療組的ORR最高（24.0%，95% CI，14.9-35.3），疾病控制率（DCR）為34%；單獨T藥患者ORR最低（7.2%，95% CI，2.4-16.1），DCR為34%；而T75+D組和單藥T組患者ORR分別為9.5%和10.6%。
▲ 患者客觀應答率
3.2 各組患者OS分析
對患者無進展生存期（PFS）分析顯示：
T300+D組患者mPFS為2.17個月（1.91-5.42）；單藥D組患者mPFS為2.07個月（1.84-2.83）；單藥T組患者mPFS為2.69個月（1.87-5.29）；T75+D藥治療患者mPFS為1.87個月（1.77-2.53）。各組間mPFS無明顯差異。
對患者總生存期（OS）分析顯示：
T300+D組患者mOS為18.73個月（10.78-27.27）；單藥D組患者mOS為15.11個月（11.33-20.50）；單藥T組患者mOS為13.57個月（8.74-17.64）；T75+D組患者mOS為11.3個月（8.38-14.95）。與其他亞組相比，T300+D組患者OS有明顯提高。
▲ OS分析
3.3 接受治療前後，患者免疫細胞變化
為了探究能夠預測免疫治療效果的生物標記物，研究者分析了每組患者治療前後相關免疫細胞的比例變化。
所有亞組患者治療前的免疫細胞基數相似，而接受治療後，各亞組免疫活性細胞資料均顯示增加，其中，T300+D組患者CD8+-Ki67淋巴細胞上調明顯，這與患者的高ORR具有一定的相關性，這說明CD8+-Ki67指標能夠預測免疫治療效果。
▲ 免疫細胞組分分析
04
結論
本研究證實，每4週一次的T300+D聯合治療方案對晚期HCC患者表現出一定的安全性和抗腫瘤活性。與單獨用藥或聯合用藥相比，該方案能夠提高患者臨床獲益，以及維持療效的永續性。此外，本研究證實CD8+-Ki67增殖T細胞活性評估能夠作為預測療效的生物標記物。
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