非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝病，可發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH被認為是導致終末期肝損傷的主要原因之一，而目前尚無批准的合適的治療方案。谷胱甘肽S-轉移酶Mu 2（GSTM2）是一種II期解毒酶，其在NASH中的作用尚未闡明。廣東藥科大學郭姣團隊近期發表在J Hepatol上的一篇研究對該問題進行了分析。
（圖源自參考文獻）
研究者採用多重RNA-seq分析來鑑定NASH患者肝臟中GSTM2的表達。同時對GSTM2在NASH中的作用和分子機制進行了分析。
經過分析，研究者發現GSTM2是反映NASH進展的敏感指標和有效抑制因子。GSTM2在NASH進展期間顯著下調。肝細胞GSTM2缺乏顯著加重高脂飲食和高脂/高膽固醇飲食誘導的胰島素抵抗、肝脂肪變性、炎症和纖維化。從機制上講，GSTM2透過直接與凋亡訊號調節激酶1（ASK1）相互作用維持MAPK通路訊號傳導。GSTM2直接結合到ASK1的N端區域，並抑制ASK1的N端二聚化，從而在代謝功能障礙的情況下抑制ASK1磷酸化及其下游JNK/p38訊號通路的啟用（圖1）。
圖1.GSTM2與ASK1的N端相互作用並減弱其二聚化 （引自參考文獻）
綜上所述，肝細胞GSTM2是一種內源性抑制因子，透過阻斷ASK1 N端二聚化和磷酸化來防止NASH進展。啟用GSTM2有望成為NASH的治療策略。
總 結
臨床上迫切需要針對NASH的新治療策略。研究者發現GSTM2蛋白對代謝應激反應具有保護作用。旨在提高GSTM2活性的療法有望用於NASH的治療。
參考文獻
Lan T, Hu Y, Hu F, et al. Hepatocyte glutathione S-transferase mu 2 prevents non-alcoholic steatohepatitis by suppressing ASK1 signaling. J Hepatol, 2022, 76(2): 407-419.
