3.28
知識分子
The Intellectual
課題自開始著手到論文最終發表，前後耗費了六年零四個月 | 圖源：pexels.com
編者按
經過科技界的不懈呼籲，近年來國家加大了對基礎科研的支援力度，鼓勵科研人員向基礎研究進軍。
那麼，到底什麼是真正的基礎科研？原創性科研成果是怎麼做出來的？面對一個個接踵而至的失敗和意想不到的挫折，科研人員是如何面對、怎樣克服的？
這篇萬字獨家報道，講述了北京生命科學研究所陳婷實驗室在白癜風研究的六年間屢敗屢戰、屢戰屢敗，最終取得原創發現的故事。
《知識分子》今天全文刊登，與讀者分享科研人員在基礎研究過程中的酸甜苦辣。
撰文 | 趙永新 劉明
責編 | 劉楚 陳曉雪
● ● ●
翻閱這個課題的實驗日誌，就像看一部 “失敗簡史”——
2015年8-12月，嘗試用自移植方法建立疾病小鼠模型，失敗；
同年11-12月，嘗試用體外實驗模擬疾病進展，失敗；
2016年7月，用免疫熒光染色技術檢測病理標本的免疫細胞浸潤情況，失敗；
此後5個月，嘗試最佳化免疫熒光染色技術再嘗試，失敗
……
過去六年間，北京生命科學研究所（以下簡稱 “北生所”）陳婷實驗室一直在探尋白癜風等常見自身變異疾病對稱分佈的調控機制。儘管整個過程中 “90%的實驗都以失敗告終”，但陳婷團隊最終抵達勝利的彼岸，今年1月6日在《自然》雜誌發表相關研究工作。
圖1 2021年12月16日，陳婷實驗室關於白癜風的論文線上發表於《自然》官網 | https://doi.org/10.1038/s41586-021-04221-8
這篇研究白癜風的論文，堪稱 “重磅”：研究者找到了白癜風對稱發病的 “幕後黑手”，並深入揭示了其中的分子機制。
《自然》審稿人認為：這一研究成果 “極具吸引力”，“將會對自身免疫學和白癜風領域產生深遠影響”。
與白癜風打了近30年交道的北京醫院常建民教授認為，這項研究的每一個發現都是世界首次，不僅對白癜風的進一步研究、治療提供了重要的理論基礎，也為其他自身免疫疾病的研究提供了富有啟迪的借鑑。
圖2 陳婷近影 | 趙永新攝
“沒感覺，真的是沒什麼感覺。” 說到論文發表時的心情，陳婷實言相告，“這個課題花的時間太長了，做實驗、改論文都特別折騰。主要的結論在論文發表兩年前就做出來了，看到論文發表我已經沒有任何新鮮感了。”
1
這個病不會危及生命，又發不了大文章，你們費心費力研究它幹嘛？
說起白癜風，你可能會想到一個人——流行音樂之王邁克爾·傑克遜。由於患有重度白癜風，這位巨星的面板由深棕色變為白色，以至於很多人質疑他做了漂白手術。
為幫助世人更好地認識白癜風，2011年，國際面板病公益組織向聯合國提交申請，將邁克爾·傑克遜去世的6月25日確定為 “6.25世界白癜風日”。
“這個病不痛不癢，但 ‘痛苦指數’ 卻很高。” 常建民告訴筆者，白癜風是一種常見面板病，在全球的發病率約為0.5%到2%。“它雖然不會危及患者生命，但對他們的成長、社交、擇業和婚戀影響很大，由此造成的心理陰影一輩子揮之不去。”
圖3 北京醫院面板科常建民教授 | 受訪者供圖
據常建民介紹，白癜風容易復發，到晚期很難根治，目前還沒有有效的根治手段或藥物。
但是，由於白癜風不會危及生命，而且研究難度大、很難發高影響因子的文章，在國際科學界一直不怎麼受待見，是名副其實的 “冷門”。
2015年8月的一天，陳婷把剛投出去一篇論文的三年級博士研究生徐子健叫到辦公室：“咱能不能研究一下白癜風？”
自2012年底從美國學成回國、加入北生所，陳婷一直在做皮膚髮育、再生方面的研究。白癜風吸引她的，是它和銀屑病、紅斑狼瘡等多種自身免疫面板疾病表現出來的一種特殊現象：對稱分佈。一個數據是，近80%的白癜風患者發病部位，在身體的兩側對稱分佈。
圖4 白癜風病人呈現雙側對稱發病的特徵 | 陳婷、常建民供圖
已有的研究表明，白癜風不是先天的遺傳性疾病，是後天免疫細胞——CD8+T細胞攻擊面板裡的黑色素細胞所致；而且，CD8+T細胞多在對稱的人體部位針對性地攻擊黑色素細胞，導致面板出現左右對稱的白斑。
“這是一個奇怪又有意思的事情！” 陳婷告訴徐子健，“到底是誰把T細胞招募到這些地方去的，為什麼是對稱的？”
“從發育生物學的角度觀察，一定是有一個機制在調控它！而且這個機制能決定發病部位，肯定很重要！”
徐子健也很興奮：“如果能把這個調控機制找到，肯定非常酷！”
2
徐子健感覺自己一下子被扔進了海里——不，是一下子被扔進了太平洋裡
不過，聽上去很酷的研究，實際做起來一點都不酷。
由於這是一個全新的課題，一切都是未知，所以根本沒辦法 “提前計劃”。陳婷介紹說，他們都是A做完了才知道B在哪兒、B做完了才知道C在哪兒。甚至在實驗之初，她這個導師也不知道從哪兒入手。
但她知道，研究疾病機制有幾個事情必須要做：檢測、分析病人的樣本，在細胞或分子層面找到白癜風的分佈特徵；建動物疾病模型，藉助動物模型進行功能研究；最後，還要再回到病人身上，驗證發現的結果是不是真的與白癜風的發病特徵有關聯。
“具體我也不知道怎麼做，只能是大膽假設、小心驗證。你就朝這幾個方向慢慢試，碰到什麼問題咱們一起商量。” 陳婷對徐子健說。
“沒問題。” 徐子健顯得很有信心。
圖5 現在在美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心做博後的徐子健 | 本人供圖
信心，源自徐子健之前所做的一個課題。
2013元旦正式加入陳婷實驗室後，他從導師那裡得到一個課題：研究毛囊幹細胞的起源。按照導師設計好的實驗方案和準備好的小鼠、材料，徐子健做得順風順水，從做實驗到寫文章用了不到兩年。
“自己還挺厲害的嘛！” 文章投出去以後，徐子健有些小得意：“科學研究其實沒有傳說的那麼難啊。師兄師姐們說博士畢業至少需要5年，我博士第三年就有一篇論文在手，可以提前兩年畢業了。”
滿懷信心地，他投入到白癜風的實驗。
然而，麻煩一開始就接二連三：由於缺乏免疫學知識，設計的實驗方案被同學恥笑為“不靠譜”；醫生提供的白癜風病理標本——無論是病理切片還是包在臘塊裡的標本，都比自己預想的少得多；而且，一個標本只有一個小指甲蓋的四分之一那麼大，很難對它進行檢測……
“感覺自己一下子被扔進了海里——不，是一下子被扔進了太平洋！”
這時他才意識到，上一個課題之所以做得很順，是因為前期陳老師已經做了很多工作，把後面的路都鋪平了。
“毛囊幹細胞起源的實驗就像在河裡游泳，從河這邊游到河對岸。” 說到這裡，徐子健笑了，“陳老師給我套了個游泳圈，前面還繫了艘快艇——我還以為自己遊得有多快！”
對於新課題的出師不利，徐子健沒有氣餒：失敗是成功之母，大不了換個方法。
他鼓起勇氣繼續摸索，但迎接他的除了失敗還是失敗——
2015年8-12月，嘗試用小鼠自體移植方案建立白癜風小鼠模型，失敗；
同年11-12月，嘗試用體外實驗模擬白癜風疾病進展，失敗；
2016年7月，從常建民教授那兒拿到白癜風標本，採用常規免疫熒光染色技術檢測免疫細胞浸潤的情況，失敗；
2016年7-12月，用最佳化後的免疫熒光染色技術再嘗試，失敗；
同年9—12月，嘗試用白癜風異體移植實驗建立白癜風小鼠模型，失敗……
轉眼兩年過去了，徐子健屢敗屢戰、屢戰屢敗。
“這可咋辦啊！” 他不免有些灰心：自己在太平洋裡遊了快兩年，差不多還在原地打轉，更不用說 “希望的彼岸” 了。
3
這個實驗總得有人做，你就差這一步了，為什麼不繼續往下做？
“這樣吧，你把建模放一放，先去做另外的實驗。放一放說不定我們就可能遇到轉機。”
當徐子健找陳婷求助時，她給了上面的建議。
“就這麼放著，能有什麼轉機啊？” 徐子健有些哭笑不得。
沒成想，到了2017年，轉機真的來了。
這年2月，他使用TSA訊號放大技術對免疫熒光染色實驗進行了最佳化，再去檢測病理標本，結果發現：在患者面板的病變組織和健康組織交界處，有大量免疫細胞CD8+T浸潤。
仔細分析CD8+T細胞的分佈模式後，陳婷推測：白癜風疾病發生過程中存在一種募集機制，在皮損交界處協調、招募CD8+T細胞，使這類細胞一直處在病變面板前沿，驅動脫色區域逐步擴大。
圖6 白癜風進展微觀圖，綠色的為CD8+T細胞，紅色的為黑色素細胞 | 徐子健供圖
“那到底是誰，透過什麼方法招募CD8+T細胞呢？” 徐子健問。
“我也想知道啊。” 陳婷給出了一個建議：嘗試北京大學湯富酬實驗室發明的一項新技術——單細胞轉錄基因組測序。這項技術已在北京的一家公司商業化，只需要少量的組織和細胞就能非常精細地分析細胞的特徵，可以很好解決標本小、沒辦法分析的問題。
“好啊！” 徐子健喜上眉梢。
2017年3月28日，與這家公司合作，他滿懷希望地做了第一次單細胞測序實驗。
結果是：由於無法分離足夠多的細胞進行後續實驗，第一次嘗試以失敗告終。
當時的單細胞測序，做一個標本分析要花3萬元。眼看著這麼一筆錢打了水漂，徐子健有點懵：“你看我這次又沒做好，要不換個人、別讓我做了，我害怕再失敗。”
“沒事兒，這個錢權當是培訓費。” 陳婷安慰他說：“反正培訓費都交了，換別人去做還得再交一次——你就繼續做吧。”
“我再做砸了咋辦？”
“做砸了就繼續試。” 陳婷鼓勵道：“這個實驗總得有人做，你就差這一步了，為什麼不繼續往下做？闖過了這一關，你不就成功了嘛！”
徐子健的幹勁又上來了。
他花了幾天時間，把第一次實驗仔細梳理了一遍。4月13日，他做了第二次單細胞測序，結果還是失敗：細胞的純度和種類達不到要求。
兩週之後，徐子健又做了一次。看到結果，他開心地笑了：第三次單細胞測序實驗，成功啦！
4
之前一直被無視的成纖維細胞，很有可能就是招募CD8+T細胞的“幕後黑手”
2017年8月，陳婷和徐子健對單細胞測序樣本進行了初步分析，發現干擾素IFN-γ訊號通路在白癜風患者的成纖維細胞中被啟用。
2018年6月，徐子健完成了第15個——也是最後一個——單細胞樣本收集和測序工作。
同年9-12月，陳婷和徐子健對單細胞測序的結果做了深入精細的分析，結果發現：成纖維細胞對IFN-γ訊號有明顯的的響應特徵。
至此可以初步判定：成纖維細胞是白癜風病人中最主要的響應IFN-γ訊號的細胞型別。
換言之，成纖維細胞很有可能就是招募CD8+T細胞的 “幕後黑手”！
“這個發現可是顛覆性的！” 陳婷又驚又喜：幾乎所有的組織、器官裡面都有成纖維細胞，但它之前完全被無視——你去看很多器官的結構圖或者示意圖，裡面的成纖維細胞根本都不被畫出來。
陳婷告訴筆者，此前大部分科學家認為，成纖維就是一類結構性細胞，沒有什麼值得關注的。直到最近四五年，它才開始被科學界所關注，但也被認為沒什麼大用處。
“當然，成纖維細胞也不是完全沒用。” 陳婷補充說，比如在面板裡，成纖維細胞除了分泌膠原蛋白、細胞外基質，偶爾也會分泌訊號分子。除此之外，它就在那兒安靜地待著。
但是，要證明成纖維細胞的調控作用及具體的調控機制，單細胞測序只是第一步。只有在小鼠疾病模型中得到功能驗證，才能下明確的結論。
此時，他們嘗試兩年多而不得的小鼠疾病模型，也迎來了柳暗花明。
正應了那句古話：福無雙至今日至。
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整個研究中最關鍵也是最難攻的關口，就此拿下！
研究疾病的生理機制，離不開高效的疾病動物模型。因為，沒有明確的動物實驗結果，研究人員不可能直接拿病人去做實驗。
陳婷介紹說，白癜風的研究之所以長期徘徊不前、沒有大的進展，也是因為缺乏好的動物模型。所以，從這個課題一開始，她就和徐子健透過各種手段嘗試小鼠建模：小鼠自體移植、白癜風異體移植…… 試來試去，折騰了快兩年，做出來的小鼠模型特別難誘導，根本沒法用。用陳婷的話說，就是 “又難做又爛”。
就在他們無計可施時，幸福來敲門。
2017年4月17日，北京醫院常建民團隊的傅裕醫生，轉過來一篇《科學—免疫學》（Science Immunology）雜誌刊發的最新文章，裡面提到：黑色素腫瘤患者在採用免疫療法治病過程中，會出現像白癜風一樣的白斑。
“這個有意思！” 讀完這篇文章，陳婷的思路一下子打開了：用免疫療法治療黑色素瘤患者，不就是要把患者中的調節T細胞“Treg細胞”人為地敲掉嗎？此前的研究表明，白癜風患者之所以得病，就是因為Treg細胞失調。
陳婷馬上告訴徐子健：快去查查黑色素瘤小鼠模型的有關論文，看能不能找到有用的線索！
徐子健趕緊檢索相關文章，果真看到了希望之光：一些黑色素瘤小鼠模型有伴發毛發變白的特徵。
之後，他沿著黑色素瘤免疫治療的思路，試著建白癜風的小鼠模型。
一百多天後，他終於在2017年7月用黑色素瘤方法誘匯出第一個白癜風小鼠模型。
圖7 白癜風小鼠模型（左）和正常的健康小鼠 | 徐子健供圖
不過，這個小鼠模型的誘導成功率只有30%，根本沒辦法用它來做後續的功能學實驗。
還得繼續最佳化。陳婷調了另外一名研究生陳道明調來幫忙，讓他和徐子健一起，繼續提升小鼠模型的誘導效率。
他們花了近一年半時間，做了上百隻小鼠，終於將白癜風小鼠模型誘導成功率提高到了80%。
整個課題中最關鍵也是最難攻的關口，就此拿下！
陳婷告訴筆者，建立一個新的疾病模型，是從無到有的摸索，研究人員的實驗技術和心理素質都必須非常好才行。
“最後成形的誘導方式可能很簡潔有效，但是摸索的過程有許多變數和組合方式需要最佳化。而且，每個實驗週期至少是一個月，這裡面需要不同的實驗手段和對細節的關注，通常是得到結果後，才能設計下一輪的實驗計劃。”
6
徐子健做了5個小時，陶醉了5個小時
2018年7月，徐子健第一次嘗試用遺傳學手段，檢驗IFN-γ訊號通路在白癜風進展中的功能。具體來說，就是把干擾素IFN-γ受體的敲除小鼠作為實驗組、普通小鼠作為對照組，兩組都進行白癜風誘導，然後觀察這兩組小鼠的不同反應。
苦苦掙扎了快3年的徐子健，終於迎來了自己科研生涯中的尤利卡時刻。
7月27日上午11時許，前期準備工作就緒後，徐子健坐在顯微鏡旁邊，一邊拍熒光影象，一邊仔細觀察看小鼠面板中的免疫細胞的反應。如果免疫細胞不再攻擊黑色素細胞，就驗證了一年前他們獲得第一個重要發現：IFN-γ訊號通路在白癜風發病過程中具有重要功能。
正常情況下，拍一張熒光影象花一個小時。為了觀察得更清楚，徐子健提高了引數、把照片調到最高畫質的狀態。
“那一刻印象非常深！” 徐子健至今依然清楚地記得3年多前的那一幕：因為引數提高了，實驗組那張照片整整拍了兩個半小時。他又花了兩個半小時，再拍對照組的照片……
“從上午11點一直拍到下午4點，整整5個小時，我就坐在顯微鏡前，一點一點地拍，一邊拍一邊看，最後拍出來的那張熒光影象特別美！我做了5個小時，陶醉了5個小時。”
為什麼如此陶醉？
因為徐子健清楚地看到：小鼠干擾素IFN-γ受體的基因敲除以後，儘管免疫細胞也到達了面板裡邊，但是它們一點也沒有攻擊裡面的黑色素細胞。
也就是說，整個免疫反應完全沒有辦法進行了——白癜風的進展被終止了！
“這就證明：響應IFN-γ訊號的細胞對於白癜風的發生和進展至關重要！”徐子健衝到陳婷辦公室，告訴她這個好訊息。
“你就繼續加油吧！” 高興之餘，陳婷也提醒徐子健：現在才走了一半，後面要乾的活多著呢。接下來，還需要用小鼠遺傳學實驗進一步驗證是不是成纖維細胞在白癜風進展中有招募功能，以及具體的招募方法。
徐子健又一頭扎進了實驗室。
後續的面板移植實驗進一步表明：之前的研究中被認為很重要的神經，可能不是導致白癜風對稱分佈的原因——面板內的基質細胞才是起決定作用的細胞型別。
正當實驗進行到最繁忙的階段，徐子健感覺不對勁了。
7
做著做著，徐子健感到之前的興奮勁兒消失了
從2018年9月開始，徐子健和陳道明對之前做的所有單細胞測序結果進行精細分析。
經過三個月的資料分析，他們又獲得了一個令人興奮的新發現：白癜風病人的成纖維細胞大量表達IFN-γ訊號通路下游的基因。根據以往的研究，干擾素IFN-γ下游基因起關鍵調節功能的轉錄因子是磷酸化的STAT1轉錄因子 “pSTAT1”。
其後，他們又在白癜風病人面板中做了pSTAT1的染色實驗，結果發現：在白癜風病人面板具有pSTAT1的細胞中，超過80%都是成纖維細胞。換言之，成纖維細胞是白癜風病人中最主要的響應IFN-γ訊號的細胞型別。
之後，徐子健轉入到最佳化小鼠模型的生物學實驗。做著做著，他感覺不對勁：之前的興奮勁兒消失了，怎麼也打不起精神。
“這就是所謂的的 ‘由奢入簡難’ 啊。” 事後回顧，徐子健笑言。
他說，之前做單細胞測序資料分析要寫很多程式碼，工作狀態類似程式設計師。“做資料分析很像打遊戲，每次敲完一個程式碼就會得到一個正反饋。這樣就感覺非常爽，做著做著就到凌晨一兩點鐘了。第二天很早起來接著做，身體很疲乏，但精神上不覺得累。”
但是，做生物學實驗就沒這麼爽了，一個實驗起碼要等一週甚至一個月才以後才有結果，而且還常常是負的。
所以，等徐子健結束 “打遊戲”、繼續做生物學實驗後，就覺得很沒意思，難以進入正常的工作狀態。
陳婷做博後時也有過類似的經歷。她若無其事地告訴徐子健：“沒事兒，每個研究生或多或少可能都會經歷這個過程。”
她建議徐子健先放下手頭的工作，好好休息一段時間，等調整好了再回來。現在陳道明做得也很順手，你就放心吧。”
圖8 論文的兩位共同第一作者之一陳道明 | 本人供圖
就這樣，從元旦到春節，徐子健休整了一段時間。在此期間，實驗室的同學給了他很多幫助，陪他玩、吃好吃的，度過了那段情緒低落的時期。
春節過完，狀態恢復的徐子健又回到實驗室。他和陳道明一起，做最後的衝刺——
2019年5月，完成一個關鍵的小鼠遺傳學實驗，進一步證實成纖維細胞在白癜風進展中的重要功能；
同年6月，完成系列關鍵的體外實驗Transwell（小室細胞遷移實驗）和體內實驗，結果表明：成纖維細胞透過趨化因子CXCL9、CXCL10，對免疫細胞進行招募；
圖9 成纖維細胞透過CXCL9/10調控殺傷性CD8+ T細胞的招募 | 陳婷實驗室供圖
同年8月，完成關鍵病例統計工作和相關性分析；
同9月，開始撰寫論文。
在寫論文的過程中，為進一步驗證成纖維細胞對CD8+T細胞的招募作用，陳婷實驗室又與清華大學應用數學系胡煜成老師合作，建立數學模型模擬白癜風疾病的進展過程。模擬出來的結果，與小鼠實驗的結果完全相符。
2020年1月，陳婷將寫好的論文投給《細胞》（Cell）雜誌。
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3個月之後，《自然》的回信讓他差點崩潰
僅過了5天，陳婷就收到《細胞》的回覆——拒稿。
編輯給出的理由是：這個研究他們不感興趣。
她意識到：撰寫的論文沒能突出重點，把白癜風對稱分佈的特性，以及實驗中最重要、最有意思的發現，清楚、明確地地展現出來。
“這畢竟是一個很冷門的領域，如果論文的亮點不突出，雜誌自然不會關注。”
陳婷和徐子健請常健民提供了一批展示白癜風對稱性的照片，並對這個問題的重要性和科學價值做了補充。
2020年3月2日，陳婷把修改後的論文投給了《自然》（Nature）。
徐子健心想：“這回應該沒問題了吧？”
3個月之後，《自然》的回信讓他差點崩潰：初審意見提出了19項補充實驗和修改意見！
“這麼多問題！這下肯定沒戲了！” 徐子健心裡一沉。
9
跟我這麼說，那可不行——一定要打回去！
2020年上半年疫情最嚴重的時候，實驗室僅有陳婷、徐子健和另一位博士生上班，其他同學都還沒回來。
趕到實驗室，徐子健卻發現陳老師很興奮：“這個好！雜誌給我們審稿了，審完還提了這麼多問題！”
“陳老師，這些問題可都很難回答。”
“不怕，咱們一條一條來！”
隨後的幾天裡，兩人把問題認真梳理了一遍，按內在邏輯拉個了清單。然後，在陳婷的指導下，他們一條一條地過：這個問題難點在哪兒，應該補充什麼實驗……
不過，樂觀的陳婷也沒有想到，這篇文章前後審了五輪——
2020年11月，二審提出6項補充實驗和修改意見；
2021年4月，三審提出9項修改建議；
同年7月，四審提出1項補充實驗和3項內容修訂；
直到9月，五審才算透過。
“為什麼審了這麼多輪？”
“還是因為之前從沒有人像我們如此深入地做這類疾病的機制性研究，得出的結論也太新了。” 陳婷告訴筆者，“因此，從病人的單細胞測序分析結果到小鼠模型的可靠性，再到成纖維細胞的重要性、異質性，評審人都提出了各種質疑。”
當陳婷他們做完前兩輪補充實驗、把論文完善後交回去，雜誌編輯拿不準，又找來一位審稿人。
“這個人又把我們從頭到腳批評了一遍，而且話說得特別狠。按他的邏輯，我們的文章不是不能發《自然》，是哪兒都發不了！” 陳婷的倔勁兒上來了：“審稿人要是 ‘軟刀子’ 把我給拒了，我也就認了。跟我這麼說，那可不行——一定要打回去！”
於是，他們又把這位審稿人提出的問題，一條一條地過。
在所有的問題中，最難的一個，是審稿人認為：陳婷他們自己建的小鼠模型不具備代表性，要用之前國際同行建的一個小鼠模型，把他們的主要發現再重複一遍，看能否得到一樣的結果。
其實，陳婷早就知道這個模型，之所以沒有采用，是因為她知道：這個模型完全依賴於人為轉基因誘導體系，不僅跟病人的發病原因完全無關，而且實驗操作及其複雜，不能支援深入的機制探索。
“這下歇菜了。” 徐子健心想，如果按審稿人的要求做，就相當於把過去幾年主要的實驗重來一遍。
而且，審稿人提的這個小鼠模型非常難搞，不知道猴年馬月才能建好。
納履踵決之際，與陳婷團隊合作的李春英伸出援手：她們實驗室在白癜風領域有長期的研究經驗，之前做過審稿人說的那個小鼠模型。隨後，李春英團隊把有所需的試劑、耗材寄給陳婷實驗室，並把積累的經驗傾囊相授。
圖10 西京醫院面板科李春英教授 | 本人供圖
這下解決了燃眉之急。徐子健和陳道明他們只用了一個月時間，就把審稿人提出的模型建了起來。之後，他們又花了小半年，把關鍵實驗重複了一遍，得出的結論與之前的完全一致！
2021年11月15日，陳婷終於收到《自然》雜誌的接收通知。
10
碰到常醫生他們這樣的合作者，我們很幸運
回顧這場耗時超過六年、反覆折騰的馬拉松，陳婷不但沒有抱怨，反而覺得 “很幸運”。
她告訴筆者，一方面，是北生所提供了可以 “十年磨一劍” 的環境：每個實驗室都有穩定的經費支援，不用為錢操心；所裡既沒有 “年終考核”，也沒有論文指標要求；同事們看重的是 “國際一流” 的原創成果，大家對 “帽子”、職稱、職務都不太當回事……
另一方面，是她遇到了很好的合作者。
“這個課題是我們實驗室與所內外的多個團隊合作完成的，北京醫院常建民教授，北京大學第三醫院王文慧醫生和張龍醫生，西京醫院的李舒麗醫生和李春英教授，中國醫學科學院面板病研究所楊勇教授，都給了很大的幫助。”
“碰到常醫生他們這樣的合作者，我們很幸運——他從來沒有催過我：論文什麼時候發啊？” 陳婷認為，“這一點很重要。”
2016年初，經北醫三院王文慧介紹，陳婷聯絡到常建民，自此開始了長達數年的合作。
“我在看病的同時也搞研究，也不喜歡急功近利，所以對陳婷團隊遇到的溝溝坎坎感同身受。” 常建民告訴筆者：“我知道做科研必須得靜下心來，不能著急。科研本身就是一個失敗多、成功少的過程，科研人員也是痛苦多於快樂——可以說整個過程大部分時間是非常痛苦的。”
在與陳婷實驗室合作的過程中，常建民一直的態度是：讓他們放手去做，需要自己幫忙的時候，會盡力提供幫助。他和同事除了及時提供研究所用的樣品，還經常與陳婷實驗室交流、探討。對於後者遇到的臨床上的問題，常建民團隊有求必應：講解白癜風的臨床表現，解釋臨床醫生認為的發病機制、發病原因……
圖11 陳婷、常建民兩個團隊的合影 | 常建民供圖
“實驗研究主要是陳婷團隊做的，我們主要是提供樣品、解疑釋惑。” 常建民說，“這一點我們還做得比較好，從來沒有要求過他們一定要做出什麼研究、發什麼樣文章，也沒有要求過多長時間就得做完。”
“陳婷團隊是純粹做科學的，能夠耐得住科研的寂寞。這種品質非常難得。”常建民認為，“如果太急功近利的話，就容易摻雜主觀臆斷，甚至造假。所以，我也從來沒催過他們。”
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後面的研究更難 但難才有意思
“你們下一步打算做什麼？” 筆者問。
“主要是上、下游兩個方向。” 陳婷說，“上游是白癜風的發病機制，下游是開發治療白癜風的藥物。”
“儘管我們闡明瞭白癜風的疾病特徵和調控機制，但究竟這個疾病是如何發生的，我們還不知道。” 她說，白癜風雖然不是先天的遺傳病，但存在遺傳傾向，而且病因非常複雜——外在因素很多，內因也極其複雜。
“直到現在大家也不知道，究竟是什麼原因讓病人的CD8+T細胞異常地攻擊身體里正常的細胞。”
目前臨床上普遍認為，白癜風的發生與壓力有關。比如，中考、高考前後的學生，都是白癜風的重點發病人群。
陳婷說，她和學生正在嘗試利用小鼠模型，研究壓力對白癜風的發病到底有沒有作用。
“目前還沒有什麼結果。因為小鼠和人的壓力不是一回事，我們拿到了好多的負結果。”
說到這裡，陳婷忍不住笑，“我們實驗室90%的實驗都是失敗的，或者是負結果。這並不是因為我們笨，而是真正的科研就是這個樣子。”
治療白癜風的藥物開發，也在摸索之中。
“開發藥物遠比單純的實驗室研究更復雜、更艱難，需要的時間也更長。總之，後面的研究更難。”
“但難才有意思。” 陳婷補充道。
參考文獻：
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